Гриша Тагильцев
3.42K subscribers
6 photos
9 videos
146 links
Занимаюсь биологией в институте Макса Планка в Мюнхене. Пишу о науке и образовании.
.
Написать мне (на ты): @TagiltsevSupportBot
.
Навигация: https://telegra.ph/tgblog-navigate-06-06
Download Telegram
​​Науказбс

Этот канал читает много людей, как просто интересующихся наукой, так и занимающихся ею профессионально. Давайте совместим интересы одних и знания других.

Работаешь над самым крутым проектом (а иначе зачем вообще заниматься наукой?) и хочешь рассказать о нем миру? Напиши мне через бота @TagiltsevSupportBot.

Интересные проекты опубликую на этом канале (анонимно или с указанием имени — по желанию автора). Отличный шанс прорекламировать свое исследование для одних и узнать, на какие это разработки мы отдаем налоги, для других.

Можно отправлять не только фундаментальную науку. Создаешь мудреные нейросетки? Запускаешь ракеты в космос? — все это подходит.

Что писать в сообщении:

1. Тему проекта
2. Краткое описание
3. Добавь фразу “науказбс” в тексте первого сообщения, чтобы я мог искать по тексту

Выберу интересное, дальше вместе напишем текст и оформим в виде поста. Отбор будет жестче, чем на обложку Nature. Чтобы не забивать канал, подобные посты будут выходить 1-3 раза в месяц.

Посты по этой теме будут отмечаться хештегом #науказбс.

Ну и в кои-то веки картинка в тему. Эта размытая серая клякса привела к одному из основных научных открытий 20го века. Кто знает, что это такое? Расскажу в следующем посте.

Всем добра,
Тг
​​Торнадо

В прошлом году я запустил серию постов #науказбс, где вы можете рассказать про свои научные проекты (тык). Несколько человек захотели поучаствовать, и вот наконец я получил первый текст. Сегодня о своей работе расскажет Максим Норкин. На самом деле мы с Максом знакомы уже лет 10. Сейчас он заканчивает аспирантуру в EPFL в Швейцарии. Слово Максу:

Всем привет! Меня зовут Максим. Сегодня я расскажу вам про свою работу, а также дальнейшие планы по ее применению в медицине.

Вы слышали про стволовые клетки? Это такие “недозрелые” клетки, которые могут превращаться в клетки разных органов. Так в нашем организме формируются нейроны, клетки мышц, и тд. Этот процесс называется дифференцировкой.

Проблема в том, что стволовые клетки могут превращаться в раковые (cancer stem cells или CSCs). У таких раковых клеток есть несколько особенностей: они делятся быстрее других раковых клеток, чаще формируют метастазы, более резистентны к лекарствам, и тд. То есть такой рак сложнее лечить.

Один из методов борьбы с CSCs — искусственно превратить (дифференцировать) эти клетки в менее злокачественные раковые клетки, которые в свою очередь лучше поддаются химиотерапии. Есть примеры уже успешно работающей дифференцированной терапии. Например, применение ретиноидов в остром миелоидном лейкозе дает более 90% случаев выздоровления.

В нашей лабе мы занимаемся раком кишечника. У больных с метастазами пока не существует эффективного лечения, и 70% больных не проживают больше года после постановки диагноза. Конкретнее мы разрабатываем систему скрининга, которая позволяет проверить большое количество потенциальных лекарств, и определить, какое из них действительно запускает дифференцировку раковых клеток.

Для скрининга мы используем органоиды — искусственные системы клеток, похожие на раковую опухоль. Положительный результат — когда при добавлении лекарства органоид дифференцировался. Проверить дифференцировку можно, посмотрев на изменение синтеза генов органоида (РНК-секвенирование). Основная загвоздка в том, что существующие методы анализа синтеза генов дорогие: $400 за образец. Для анализа всего лишь 1000 лекарств с репликами выходит уже больше миллиона долларов, что неподъемная сумма для одного проекта.

Есть решение: вместо прочтения десятков тысяч генов прочесть 100-200 наиболее важных. В нашем проекте мы тщательно отобрали 200 важных генов для наблюдения за дифференцировкой раковых клеток и впервые применили этот метод к системе органоидов (аббр. TORNADO-seq 🌪). После такой оптимизации стоимость нашего метода составила $5 за образец. Далее мы проверили этим методом 2000 лекарств и отобрали из них 30 кандидатов. Результаты опубликовали в Cell Reports.

Следующий шаг — проверить потенциальные лекарства на живой системе (на мышках), чем я сейчас и занимаюсь. Если все получится, то найденные лекарства для дифференцировки в комбинации с существующими методам химиотерапии должны повысить эффективность лечения и уменьшить побочные эффекты.

Если есть вопросы, можете написать на мой линкдин.

Всем добра,
Макс

#науказбс
Push me
And then just touch me…

Сегодняшний пост #науказбс написал я сам, так как мой приятель и коллега Джордж Хит (один из авторов работы) не говорит по-русски. Я расскажу про новый метод, который изобрели в нашей лабе: локализационную атомно-силовую микроскопию (Localization AFM). Звучит сложно, но на самом деле это очень крутая штука.

Наша лаба занимается атомно-силовой микроскопией (АСМ): мы разрабатываем для нее новые примочки и применяем это в изучении биологии.

Коротко, что такое АСМ:
Представьте, что вы с завязанным глазами пытаетесь нащупать дорогу при помощи трости. То, как четко вы “видите” дорогу, зависит от нескольких факторов: острота трости, чувствительность руки и твердость поверхности.

Так и устроена АСМ: острая иголка прикреплена к чувствительной руке (cantilever). Вы водите этой иголкой по поверхности образца и по отклонениям руки вычисляете 3D-изображение этой поверхности. Так достаточно острые иголки (с несколькими атомами на конце) позволяют “видеть” поверхность белков и ДНК, а иногда даже атомов.

Теперь про Localization AFM:
Попробуйте с закрытыми глазами нащупать очертания стакана пальцем или карандашом: это не так сложно. А теперь повторите то же самое теннисным мячиком: скорее всего в стакан он не влезет, и вы не сможете нащупать дно. Единственная часть стакана, которую вы можете достоверно нащупать любым предметом — это его края, потому что они находятся наверху стакана.

В АСМ вы не знаете точную форму иглы, поэтому достоверными можно считать только верхние точки на 3D-изображении. Чем ниже точка, тем меньше вероятность того, что она определена правильно. Другими словами высота каждой точки на АСМ-изображении пропорциональна вероятности того, что эта точка “правдива” (это не совсем так, есть нюансы).

Теперь представьте, что вы сканируете АСМ-иглой один и тот же образец много раз подряд и получаете много похожих 3D-изображений. Эти изображения немного разные из-за внутреннего шума микроскопа и теплового движения атомов образца. Дальше используя нехитрые вычисления можно составить карту наиболее правдивых точек на 3D-изображении и определить их правдивость. В этом и заключается метод Localization AFM.

Данным методом Джордж смог получить 3D-изображение поверхности белка аквапорин Z с разрешением 0,4нм — даже можно разглядеть отдельно торчащие аминокислоты! Помню, когда Джордж показал идею проекта у нас в лабе, я подумал: “Это же бомба! Ну почему это придумал не я…”

Эта работа — пример того, как можно добиться революционных результатов на микроскопе, который изобрели еще 2000х, используя простой вычислительный метод из другого микроскопа, который изобрели еще в 90е. Точно это одна из самых резонансных публикаций в биофизике в последние годы. И это только начало: метод все больше будет развиваться и применяться.

Результаты опубликованы в Nature (бесплатно можно прочитать тут). Визуальное объяснение работы на видео внизу поста.
Пост Джорджа про данную работу (на английском): тык.

ЗЫ. Раньше я рассказывал, как похожим на АСМ методом смогли записать память на один атом: тык.
ЗЫЫ. Про свой проект я тоже как-нибудь расскажу, но его сначала доделать надо:)

Всем добра,
Тг

#науказбс
Окно в мозг

Продолжаем серию постов #науказбс. Сегодня о своей работе расскажет Аня Груздева. Аня изучает нейронауки в аспирантуре Корнеллского университета. Слово Ане:

Привет! Меня зовут Аня. Я занимаюсь исследованиями механизмов памяти. Мне интересно, как мозг хранит воспоминания, как происходит обучение, и почему некоторые вещи мы помним хорошо, а некоторые не очень.

Обучение и память — это динамические процессы. Чтобы их изучать, надо выбрать подходящую обучающуюся систему (например, мышку). Дальше можно сравнить эту систему до и после обучения, или наблюдать изменения в динамике.

Один из подходов — дать задание мыши (например, пройти лабиринт) и параллельно следить за активностью нейронов в мозгу. За активностью нейронов можно следить по-разному. Например, можно создать мышь со специальной мутацией: у нее в активных нейронах светится специальный белок. Или можно заразить обычную мышь специальным вирусом, который заставит активные нейроны светиться. Так можно увидеть какие нейроны и в какой последовательности активируются в мозгу.

Проблема в том, что голова у мышей непрозрачная. Поэтому, чтобы увидеть свечение нейронов внутри головы, часть черепа мыши заменяют на стеклышко — получается настоящее окно в мозг. Дальше через стеклышко можно фотографировать светящиеся (активные) нейроны, прикрепив к голове мыши специальный маленький микроскоп (называется миниэндоскоп). Но для более высокого пространственного разрешения лучше использовать полноразмерный микроскоп. Так как микроскоп не может бегать за мышью, обычно голову фиксируют. Как в таких условиях мышь может чувствовать себя нормально и вообще чему-то обучаться?

При помощи субъективной реальности! Хоть голова и зафиксирована, сама мышь стоит/бежит на подвижной платформе, а вокруг нее расположены экраны, на которых отображается лабиринт. Компьютер следит за передвижением платформы и обновляет картинку лабиринта на экране (см видео). Как в компьютерной игре!

В подобной установке уже было показано что мыши могут обучаться, ориентироваться и запоминать пространство. А микроскоп регистрирует, какие нейроны и в каком порядке активируются в процессе обучения.

Конкретно в своих исследованиях я изучаю связь голода и памяти. Для этого можно использовать похожую установку. Только вместо экранов мышь ориентируется по тактильным стимулам на поверхности беговой дорожки. Когда мышь находит на ощупь правильный стимул, ей через трубочку подается вода с сахаром. Параллельно я могу вживую следить какие именно нейроны при этом работают. Сейчас я только провожу подготовительные эксперименты. Но надеюсь, в скором времени мы будем лучше понимать, как голод связан с памятью.

Если есть вопросы, можете задать на моем канале @vkusniahi_from_Ann.

Всем добра,
Аня

#науказбс
Сахарная лихорадка

Сегодня пост из серии науказбс. О своей PhD работе расскажет Екатерина Осипова. Мы с Катей знакомы еще с ХимФака МГУ. После этого она закончила аспирантуру в Институте Макса Планка в Дрездене и недавно переехала на постдока в Гарвард. Слово Кате:

Привет! У многих организмов отсутствуют некоторые заболевания, присущие человеку. Часто это происходит засчет физиологических особенностей их организма. Я исследовала один из таких случаев.

Представьте, что на завтрак, обед и ужин вы выпиваете по 70 литров фруктового сока. Последствия потребления такого количества сахара не заставят себя ждать: диабет 2-го типа не за горами. Тем не менее, существуют птицы, которые вполне приспособились к подобной диете.

Это колибри, самые маленькие птицы на планете — вес самой маленькой колибри едва превышает 2 г. Они питаются цветочным нектаром и могут выпивать в день массу нектара в пять раз превышающую их собственный вес. В дополнение к этому, колибри - единственные птицы, способные к зависающему полету (hovering flight), что позволяет им, подобно насекомым, держаться в воздухе перед цветами и быстро перемещаться во всех направлениях, даже назад (ссылка на youtube). В момент такого зависания, колибри машут крыльями с частотой 88 раз в секунду. Неудивительно, что на такой полет им необходимо огромное количество энергии, которую они получают налету, из только что поглощенного нектара.

Как колибри приспособились к эффективному потреблению такого количества сахара и научились мгновенно его перерабатывать для получения энергии для своего полета? Мы искали ответы на эти вопросы в их геномах, сравнивая их с геномами других птиц.

Существует более 300 видов колибри, и мы начали с того, что прочитали геном одного из видов колибри, который раньше всех ответвился от других птиц. Таким образом, мы могли отследить изменения, произошедшие в генах предка всех колибри. Мы нашли, что в процессе эволюции колибри потеряли ген FBP2, участвующий в анаболизме глюкозы в мышцах. Потеря гена в этом случае была обусловлена инактивирующими мутациями, которые не позволяют производить функциональный белок. Мы также установили примерное время, когда этот ген был потерян. Сопоставив датировку с существующими на сегодняшний день ископаемыми колибри и их ближайших родственников стрижей, мы установили, что потеря FBP2 совпала по времени с эволюцией нектароядности и зависающего полета.

Чтобы понять, могла ли потеря FBP2 участвовать в эволюции этих уникальных особенностей колибри, мы удалили ген в мышечной клеточной линии, используя систему CRISPR-Cas. Получилась такая упрощенная модель, где мы могли проверить, что происходит с метаболизмом в клетках без функционального гена FBP2. Мы нашли, что эти клетки могут более эффективно переваривать сахар (через гликолиз) и синтезируют больше митохондрий, являющихся главными в производстве энергии в клетке в присутствии кислорода. Таким образом, мы смогли сделать вывод, что потеря гена FBP2 могла быть одним из ключевых событий, повлиявших на эволюцию уникальных адаптаций колибри. Результаты опубликованы в журнале Science.

Мы можем узнать многое о заболеваниях человека, в том числе таких, как диабет и метаболический синдром, если будем изучать геномы организмов, научившихся преодолевать эти заболевания в ходе эволюции.

Если хотите обсудить работу или просто хотите познакомиться, можете написать в мой LinkedIn.

Всем добра,
Катя

ЗЫ. Это опять Гриша. Я уже год как в Мюнхене. Если кто-то тоже здесь — предлагаю встретиться. Напишите боту TagiltsevSupportBot, и там сорганизуемся.

#науказбс
​​Дискурсивная дисфункция

To whoever stole my thesaurus, you made my day bad. I hope bad things happen to you. You're a bad person.

— этот бородатый анекдот про меня. С детства у меня была довольно скудная речь. Как только я открывал рот мое хроническое многословие тут же спотыкалось о скромный словарный запас, из-за чего плыло содержание. Это безобразие вылилось в патологическую дискурсивную дисфункцию, унесшую последние надежды на связное повествование.

Сейчас по роду деятельности я должен уметь лаконично артикулировать мысли. Во-первых, это позволяет прибраться в собственных идеях, задавать вопросы точнее. Иначе научный проект рискует превратиться в “Пойди туда — не знаю куда”. Во-вторых, ученый должен ясно коммуницировать сразу на нескольких уровнях: общение с коллегами, обучение студентов/научное руководство, общественно-политическое мнение.

С первым все понятно: другие ученые не смогут работать с вашей наукой, если не поймут ее. Второй пункт — работа со студентами — связан с первым, но включает еще и менторство — направляя, наставник должен помогать находить новые смыслы. Что касается последнего, ученые являются первоисточником по многим общественным вопросам: от прививок до климата. Авторитетное мнение должно быть членораздельным.

Несложно проследить профнепригодность “меня” из первого абзаца на основе требований из абзаца второго. Но мне повезло. Сам того не осознавая, я попал в хорошую аспирантуру.

Наш факультет в Корнелле мог бы просто загнать нас в лаборатории и скинуть всю рутину на дешевых аспирантов. Но вместо этого координаторы программы уделяли много времени менторству, объясняя, что должен уметь “ученый” помимо исследовательской работы, и давали возможность практиковаться. Среди важных умений была артикуляция мыслей.

Мы много читали/слушали. К счастью Корнелл мог пригласить любого спикера: от видных ученых до топов больших компаний. А культура общения в кампусе подталкивала к чтению большого числа статей. По инерции я стал копаться в хороших текстах, читать художку.

Мы много говорили. Давали много презентаций — часто не по своей теме, чтобы выйти из зоны комфорта. Несколько раз в год три случайно назначенных профессора оценивали презентации безотносительно самого проекта, давали рекомендации по улучшениям. Плюс бонусы типа three minute thesis — считаю, что каждый аспирант должен в таком поучаствовать.

Мы много писали. Во основном гранты (по правилам NIH) — как-будто нам завтра открывать свою лабораторию. А еще этот блог появился в моей жизни именно аспирантуре. Для меня письмо стало ключевым фактором для выправления речи. Подолгу двигая сырой текст, ковыряясь в словарях синонимов типа thesaurus можно острее выточить формулировки. Все как у Маяковского: Изводишь единого слова ради тысячи тонн словесной руды.

Мне повезло — моя аспирантура указала на слабые стороны и предоставила возможности для их исправления. Но среди вышеперечисленного нет ничего, что нельзя натренировать самому (намек молодым ученым).

Кстати, это юбилейный пост — недавно блогу исполнилось 5 лет. Над качеством текста мне еще работать и работать. Но если пролистать в начало блога, прогресс за 5 лет очевиден. Надеюсь, это послужит наглядной мотивацией, чтобы начать. Здесь стоит напомнить про серию постов #науказбс: если вы занимаетесь чем-то интересным и хотите об этом написать, можете предложить тему поста боту (тык). Подробнее о формате здесь.

ЗЫ. Старый пост в тему: Аффтар, выпей йаду.

Всем добра,
Тг

#научпоп
#карьера
#советдня
​​Пост в трех актах

После долгого перерыва написал пост, который скорее интересен только биологам. Но это мой блог: непоследовательный и нерегулярный — поэтому вот.

Акт 1. Мотивация

К концу учебы на ХимФаке у меня назрело много претензий к химии. Вот одна из них: все эксперименты проводятся на больших группах (aka ансамблях) молекул, и выводы о поведении этих молекул делаются по среднему измерению по больнице.

Так скорость движения молекул в комнате называется температурой. Но когда в комнате всего одна молекула, ее скорость температурой назвать нельзя. Возникает логичный вопрос: для какого количества молекул можно адекватно использовать слово “температура”? И как быть с молекулами, которых не достаточно много для “температуры”?

Этот вопрос становится очень даже злободневным в живых клетках. Многие объекты в них так разрозненны и неоднородны, что не всегда понятно, где начинается “концентрация”.

Этот диссонанс привел меня в аспирантуру. Я нашел профессора с похожим видением этой проблемы и подходящими методами для ее решения. Про мой диссер можно почитать тут, но сегодня я хочу рассказать про другое исследование.

Акт 2. Новая биология

Перенесемся на несколько лет вперед — середина моей аспирантуры, незадолго до начала ковида. Помню, был дождливый вторник, 9.30 утра. Мы собрались на летучку за овальным столом в нашей нью-йоркской лабе. Все угрюмо обнимали кружки с кофе. Лишь один человек ехидно улыбался — Шифра Лански (Shifra Lansky). В этот день она планировала показывать новые результаты.

Это была запись с атомно-силового микроскопа. На видео две тетрамерные молекулы одного ионного канала сталкивались и превращались в один пентамер и один покосившийся тример.

Видимо еще не проснулся — подумал я. Но она показала еще одно похожее видео… и еще…. и еще… К этому моменту проснулись уже все. Стало понятно — перед нами какая-то новая биология.

Акт 3. Догма пала

Что за ионные каналы такие, и кого вообще волнуют эти пента-хрента-меры?

Ионные каналы это такие белки, которые формируют поры в мембранах клеток. Эти поры могут открываться и закрываться. В открытом состоянии они пропускают ионы сквозь мембрану. Разные ионные каналы открываются и начинают пропускать ионы при изменении температуры, натяжения мембраны и тп. Так ионные каналы активируют в нас чувства температуры, осязания, боли, запускают сердцебиение и вообще регулируют кучу процессов в нашем организме. То есть штука важная.

Считалось, что каждый конкретный ионный канал вызывает один и тот же эффект: один канал -> один сигнал.

Шифра исследовала один из ионных каналов, запускающих чувство температуры (называется TRPV3). Ее наблюдение показывает, что этот канал может менять стехиметрию (из тетрамер в пентамер), менять проводимость (пентамер увеличивает размер поры в мембране), и вообще в учебниках биологии такого нет.

Тогда после летучки в дождливый вторник к нам медленно стало приходить осознание того, что с новыми результатами придется пересматривать многие “изученные вещи”. После публикации статьи на прошлой неделе это осознание пришло многим ученым в этой области.

Послесловие

Чувствую, что людям не из этой темы может быть не очень понятно и совсем не интересно. Но это очень крутое открытие, которое сильно резонирует с моей мотивацией в науке из акта 1. Так что мне надо было выговориться.

Результаты этого остросюжетного триллера можно прочитать в новом выпуске Nature. Новостная статья с объяснением результатов тут.

Всем добра,
Тг

#науказбс
Иммунитет бактерий

Сегодня расскажу лучшую научную историю, которую я слышал за последнее время.

Недавно я побывал на лекции Ротема Сорека (Rotem Sorek) из Института Вейцмана. В микробиологии он уже суперзвезда, но я от этой области далек, поэтому раньше о нем не слышал. Ротем показал работу, которая рискует превратиться в целый раздел микробиологии.

Завязка: CRISPR

Напомню, что это такое: в бактериях есть такой механизм защиты от вирусов — CRISPR. В этом процессе бактерии запоминают куски геномов предыдущих вирусных инфекций. Если такой же вирус атакует вновь, специальный белок Cas его нейтрализует, используя геном из памяти.

На основе системы CRISPR-Cas удалось придумать один из самых популярных на сегодняшний день методов редактирования генов. За этот метод Дудна и Шарпентье в 2020 году получили Нобелевскую по химии.

Развитие: Защитные островки

Итак, мы открыли CRISPR и еще пару защитных механизмов в бактериях. Что дальше? Если посмотреть на геном бактерий, оказывается, что гены, кодирующие эти механизмы, находятся в геноме близко друг к другу. Эти участки генома назвали защитными островками (defense islands).

Ок, нашли мы эти островки, что дальше? Если защитные гены в бактериях и правда кучкуются вместе, логично посмотреть на гены с неизвестной функцией рядом с этими островками, и проверить, вызывают ли они защитную реакцию от вирусов.

Кульминация: 100+ новых механизмов

Ротем Сорек и компания начал раскапывать все непонятные гены в районе защитных островков, и… Нашли больше сотни новых защитных механизмов у бактерий!!! 100+, Карл!!!

Что еще интереснее, у этих механизмов очень разная биохимия. То есть у всего этого разнообразия есть шанс перекочевать из бактерий в лаборатории и найти применение — как на основе защитного механизма CRISPR научились по-новому редактировать гены.

Развязка

Думаю, до развязки еще далеко. Сейчас можно наслаждаться кульминацией в моменте. Эта работа уже нашла куча новой биологии. На основе этой биологии — кучу новой биохимии. Что-то из этого гарантированно превратится в новые методы. Думаю, это серьезная заявка на Нобелевскую 2030-2035.

Кто сейчас в поисках себя в науке, например выбирает тему будущей аспирантуры в микробиологии — обратите внимание на эту область. Работы в этой теме еще непаханое поле. При этом ученики Сорека расползаются по всему миру и открывают новые лаборатории. Насколько я знаю, в этом году откроется еще пара лаб. Всем им нужны аспиранты и постдоки, так что предложение по этой теме будет активно расти в ближайшие годы. Сейчас — лучшее время для входа, пока область на стадии раннего, но уже активного роста.

Послесловие: почему мы до сих пор не вымерли?

Глядя на эти сумасшедшие биохимические арсеналы нападения и защиты между конкурирующими организмами, опять всплывает философский вопрос: почему живые организмы до сих пор друг друга не переубивали? С одной стороны можно подумать, что биология настолько точно сбалансирована, что эта борьба арсеналов происходит в равновесии. С другой стороны больше 99% когда-либо существовавших видов вымерли. Даже видов людей было несколько, остался один. С учетом новых данных вопрос становится все интереснее.

P.S. Лекцию Ротема Сорека можно посмотреть тут: тык.

Всем добра,
Тг

#науказбс