Еще один заход про лонжевити движ, надеюсь, что последний на ближайшее время, чтобы не превращать канал в Одинокий ооцит.

Почитал я комментарии под репостом моего поста у Техножрицы, а также комментарии под двумя следующими постами. Честно говоря, у меня возникло... недоумение от того, насколько же большая часть комментаторов не смогла прочитать пост, и извлечь из него главную мысль "лонжевити движ в текущем его формате токсичен, ассоциация с ним несет больше вреда, чем пользы для ученого".
Но еще больше меня удивило распространенность какого-то совершенно магического мышления среди аудитории вроде как околонаучной. "Вооружим новый чатгпт новым альфафолдом и он все сделает", "ну они не просто жгут деньги, ведь выпустили БАД", и, наконец, "AGI решит наши проблемы".

Может прозвучит по-бумерски, но возникает ощущение, что люди старательно избегают возможности думать самостоятельно.
Зачем размышлять о чем-то самим и читать, например, статьи, если можно спросить у чатгпт, и тот напишет типично оптимистичный прогноз? Ну или просто неймдропить модные термины, показывая, что ты в теме.

Но все это показалось мелочью после того, как я перешел по ссылочке в одном из постов Техножрицы и попал на канал Батина. Мое внимание там привлек один пост, превративший нарастающее недоумение в полное охуевание. Поскольку там была затронута иммунология и даже мое любимое иммунное старение, с вашего позволения, сей пост я разберу подробно, хотя по большей части это и будет разговором с копипастой (чатгпт). Пристегните ремни, уберите детей от экранов.

Собственно, пост о котором идет речь, написан в стиле бесед с башкой (чатгпт). Окей, спросили про заболевания, которых нет у детей и 5 из 6 оказались напрямую связаны с иммунной системой, а шестое (легочный фиброз) — хоть и не вот прям аутоиммунное, но связанное с воспалительными процессами. Окей, мы даже опустим тот факт, что и ХЛЛ, и макроглобулинемия Вальденстрема были (1, 2, 3) зарепорчены у детей и подростков — это действительно очень редкая история. Мы даже простим, что идиопатический фиброз легких это сборная группа патологий, в которой есть и даже генетически обусловленные. Ну вот получили они некий список болезней, и дальше начались совершенно невероятные вещи. Они попросили чатгпт найти, что в этих болезнях общего — ожидая, что в этом и будет зарыта причина старения. Чатгпт — инструмент такой, что если его попросить найти что-то общее между любыми двумя сущностями, он это сделает, и тут это и произошло. К своей чести, гпт начал уводить в В-клеточную иммунологию (что они, кстати, посчитали недостатком промпта), и выдавать по крайней мере отчасти обоснованные идеи про аутоантитела и мою любимую историю про клональный гемопоэз, правда, зачем-то уводя с лимфоидного в миелоидный. Но оцените саму последовательность действий. У людей появилась некая гипотеза (возраст-ассоциированные заболевания имеют схожий механизм, который и является механизмом старения), даже закроем глаза на то, что нерелевантная. Чтобы ее проверить, они не начали смотреть литературу по теме, и получив список болезней, не полезли, например, в Джэнуэя [в котором нашли бы все ответы], а начали просить подтверждения (хотя стоило бы просить опровержения, чтобы проверить гипотезу на прочность) их гипотезы у тула, который известен тем, что при достаточной ловкости рук найдет даже подтверждения для лунной базы нацистов. Вкупе с хакатонами "обучим ллмку писать тексты про старение ставить задачи" — что это, если не показное нежелание думать самим?

Я не чатгпт, и не буду ходить вокруг да около, игнорируя слона в комнате. Почему же дети не болеют перечисленными заболеваниями, ну, кроме легочного фиброза (про него рассуждать у меня нет компетенции). А потому что эти заболевания связаны с долгоживущими В-клетками, уже встретившими свой антиген и чаще всего прошедшими созревание в герминальном центре (для ХЛЛ есть исключения, но они редки). У детей еще очень мало таких В-клеток, хотя бы потому что они еще не перенесли такого количества инфекций за свою жизнь, как пожилой человек, да и потому что не все В-клетки еще хоть как-то успели созреть. Да, дети не болеют хроническим лимфоидным лейкозом, потому что у них мало "подходящих" для ХЛЛ-трансформации В-клеток, но знаете чем болеют? ОСТРЫМ лимфоидным лейкозом. В отличие от хронического и от большинства лимфом, ОЛЛ возникает из ранних предшественников В- или Т-клеток, а эти ранние предшественники намного ближе по своим свойствам к стволовым клеткам, из которых произошли. И это позволяет им делиться гораздо, ГОРАЗДО быстрее. Как следствие, острый лейкоз на порядки более смертоносен, чем хронический, который вообще часто годами не дает о себе знать. У детей мало зрелых В-клеток и много незрелых, а у пожилых людей наоборот. У детей тоже может возникнуть та пресловутая MYD88 L265P, но приведет она не к макроглобинемии Вальденстрёма, а к намного более смертельной диффузной В-крупноклеточной лимфоме (DLBCL).
Наличие всех этих заболеваний — буквально плата за то, что у нас есть долгоживущие плазмациты и долгоживущая В-клеточная память — то есть за привилегию не болеть и иметь возможность эффективно вакцинироваться.
Общением с чатгпт без наличия хоть какого-то элементарного понимания происходящего в иммунологии трансгуманисты сейчас чуть было не дошли до идеи "лечить" активацию В-клеток.

Причем в выдаче чатгпт была даже подсказка на более здравое направление — про возрастные изменения репертуара. С возрастом действительно растет перекос в сторону В-клеток памяти, а не наивных В-клеток, поэтому повышается вероятность нарваться на плохой аутоклон. Но это уже не укладывается в "программу старения", да и чтобы понять — надо учебники читать, а на это у настоящего имморталиста, надо полагать, время появится не раньше изобретения бессмертия.

С этого меня вынесло вообще в щепки. "Комбинированная терапия", чтобы одним махом — и все возрастные В-клеточные заболевания, а заодно и старость вылечить. Главное ведь нейм-дропнуть, зачем думать про биологическую суть. Вы знаете, я могу ведь тоже предложить комбинированную терапию, которая удовлетворяет запросу Батина, причем уже доступную на рынке, и довольно дешевую. R-CHOP, к примеру. Кобинированная? Конечно. На холмарки старения действует? Да. Может вылечить все обозначенные В-клеточные заболевания из списка? В теории, вполне. Нюанс один есть, но кого он волнует, правда же? (мои юные любители трансгуманизма, если вы не поняли иронии, не пытайтесь повторить дома, шутка в том, что это жесткий индуцирующий химиотерапевтический режим против В-клеточных неоплазий). Да, офигенно чатгпт продал этим людям совершенно революционную идею каждому колоть пачку мабов чисто в качестве профилактики, никогда такого не было, и вот...

И вот знаете, что самое обидное? Насколько я знаю лор Батина (я его почти не знаю, знатоки — поправьте, если неправ) — он, вроде, искренне волнуется за всю эту тематику продления жизни, а не просто стрижет деньги с лохов (в обратном случае, конечно, к нему вообще никаких вопросов). И вот за -дцать лет он так и не решил поднять свои знания по теме ну хотя бы по самым обычным учебникам типа Джэнуэя или Альбертса, чтобы не попадать в такие простейшие ловушки. Это комьюнити пребывает в какой-то уверенности, что если достаточно часто произносить нужные слова-заклинания, типа "AGI", "комбинированный подход", "LLM", "роадмап" — будет происходить какой-то прогресс или хотя бы увеличение понимания. Знаете, уж на что я не люблю эту аналогию, уж на что она всех задолбала — но это, простите, тот самый самолет из палок.

У несколько более продвинутой части этого комьюнити, в основном западной, уверенность в том, что можно открывать стартапы и уже делать что-то, потому что в других областях делают так. Это — тоже сорт копиума, в основе лежит одно и то же явление. Желание спрятаться от реальности, в которой единственный способ сделать что-то стоящее — это еще несколько десятилетий фундаментальных исследований, и, очень желательно для этих исследований находиться на максимальном удалении от всех желающих продать ресвератрол, желающих публиковаться или публиковать в скаможурнале Aging и прочих охочих до фотошопа рапамициновых вестерн-блотов.

и ведь на самом деле в том злосчастном ответе чатгпт можно найти talking points. Про клональный гемопоэз и проблемы с его лечением я писал уже давно (а про слепыша в лекциях рассказывал), про старение репертуара и его перекос в сторону клеток памяти можно было даже вспомнить незлопамятного Чудаковского слепыша (только трансгуманистам не рассказывайте, слепыш это наш piece of the art, его надо уберечь от печальной судьбы голых землекопов). Но для всего этого нужно хотя бы ненадолго выйти из майндсета "мне не нужно ничего знать, все знает нейронка", и начать думать. А еще прекращать искать универсальные решения для всего на свете, и фокусироваться на отдельной, четко очерченной, группе патологий. Но "мы попробуем победить олигоклональный В-клеточный гемопоэз у европейских пациентов старше 65" уже будет звучать не так пафосно, как "мы победим старение".

Все, пожалуй, на сегодня все.

Done!

Я бы сказал, что гепатитная желтушность корпоративного нейроарта меня уже тоже задолбала, но по моему скромному мнению, это все еще намного лучше М*мфиса.

Окак Кеннеди про мРНК-вакцины запел. Теперь уже не старую песню про аутизм и чипы, а нечто более релевантное про антигенный шифт и высокую изменчивость респираторных вирусов. Тут бы можно было и порадоваться сдвигу антиваксерского дискурса в сторону чего-то более настоящего, чем голоса в голове, но нет.
Проблема антигенного шифта и первородного антигенного греха работает для любой вакцины и даже естественного иммунитета, не только мРНК, если патоген достаточно быстро меняется. По сути, единственный валидный аргумент Кеннеди [а точнее его спичрайтера] в том, что мРНК вакцина, которая кодирует только отдельные фрагменты капсида, покрывает хуже, чем, например, инактивированная. Но это, в конечном итоге, тупо децимация мРНКовой платформы (всей, а не только ковидных вакцин или онковакцин) в угоду своей пастве. Два продукта стали объектом национального хейта, поэтому разрушим всю платформу, ага.
Ещё и нашлись какие-то иммунологи, которые знали про антигенный шифт и сделали речь Кеннеди менее уга-бугой.

Знаете, в 2020-21 меня временами раздражала та безапелляционность, с которой заявляли о том, что ковидные вакцины безопасны и эффективны. Тогда были некоторые вопросы и по поводу титров нейтрализующих антител, и по поводу кросс-реактивности репертуара, и сомнительной эффективности вакцинации в самых уязвимых группах (пожилые и иммуноскомпрометированные люди), и даже по поводу возможной токсичности липидов липосом мРНК вакцин. Тогда очень удивляла неготовность некоторой части профессионального сообщества к спокойному диалогу, и была надежда, что когда градус страстей спадет, ответы все же будут даны в больших ретроспективных когортах.
Но вместо этого пришла противоположная команда, и вместо поиска ответов с той же безапелляционностью пустила под каток не только упомянутые вакцины, но всю технологию.
Смею предположить, что сейчас многие разработки за бесценок скупит Китай.

Увидел, что люди в интернете возмущаются гпт-5. Говорят, что обещали "PhD level of intelligence", но в результате модель отвечает плохо, часто вообще отказывается отвечать. Ну, получается, обещание было сдержано.

Надеюсь, что следующий майлстоун — модель с интеллектом постдока, которая через год вообще перестанет отвечать кому-либо и откроет пекарню.

TRVST THE PLAN 👇🏻👇🏻👇🏻

О боже, Прасада вернули!

...а помните была такая иРНК?

С одной стороны, FDA есть за что ругать. Процесс одобрения лекарств очень затянут, непрозрачен и дорог. Наблюдать за тем, как в любом подобном обсуждении возникает аргумент "вы что, хотите чтоб как с талидомидом" -- смешно [FDA не одобрило талидомид не из-за опасений в тератогенности].
С другой стороны, не менее смешно наблюдать за тем, как Техтусовочка встает в праведный крестовый поход против FDA из-за... развлекального девайса, измеряющего сатурацию в реальном времени (клиническая польза от отслеживания секундных колебаний будет где-то в районе нуля).

Намечаются очертания великого MAGA раскола на тему того, кто лоббист Бигфармы, а кто ретроград, тормозящий прогресс.
Лора Лумер, Аэлла, Вивек Рамасвами, люди орбиты Тиля vs Прасад и Бобби Кеннеди

С третьей стороны хорошо, что дискуссия в принципе ведется. В синем углу ринга обычно любое обсуждение подобных вопросов обычно обламывалось на талидомидовом аргументе, ну или предложении просто резать потребительские цены, как в Евросоюзе.
Справедливости ради, наверное, гетерогенность синего лагеря насчет вопроса регуляции лекарств лучше искать где-то в недрах блюская.

Современная академическая карьера чем-то напоминает механику большинства игр из приложений ВК (все эти фермы и так далее).
Сначала все прикольно, дают какие-то легкие интересные квесты, какой-то сюжет. Но потом оказывается, что чтобы достигать каких-то высоких уровней, надо либо жестко гриндить (причем, как правило, на эффективность гринда сильно влияли бонусы за его регулярность, т.е. что-то в игре прокликивать надо было каждый день — буквально publish or perish), либо донатить.

Из канала Анчи Барановой узнал, что есть такой движ к тому, чтобы форсировать человечество к веганству, например, через иммунизацию к альфа-галу. Во-первых, это хороший повод напомнить про то, что с рассказа про альфа-гал когда-то начинался этот канал. А во-вторых, тут тоже не могу игнорировать слона в комнате. Иммунизация к альфа-галу действительно (теоретически) сделает нас аллергиками к большинству мяса, но кое-что все же останется... и это будет мясо наших fellow приматов Старого света, чьи (в том числе и наши) предки утратили альфа-гал, чтобы защититься от древнего вируса. А, ну и птицу с рыбой тоже можно будет продолжать есть, альфа-гал только у млекопитающих есть.

На самом деле интересно было бы посмотреть на это в каком-нибудь остросюжетном сериале. Место действия — Кремниевая долина. Левые веганские стартапы выпускают суперклещей, вызывающих реакцию гиперчувствительности на альфа-гал, чтобы заставить всех веганить. Правые мясоедские стартапы делают свиней с нокаутом гликозилтрансферазы, синтезирующей альфа-гал (т.е. с не-аллергенным мясом), и продают втридорога, а всякие Илоны Маски вообще заказывают себе персонализированную деплецию В-клеточных клонов, чтобы победить аллергию и снова быть способными есть любое мясо. А китайцы, наверное, придумали бы способ обработки мяса гликозидазой, которая альфа-гал гидролизует.

Интересно, конечно, что идеи, которые мы с друзьями классе в девятом между занятиями вбрасывали, какие-то философы биоэтики с серьезными лицами обсуждают.

Из Соединенных Американских Штатов поступают противоречивые данные. FDA выкатило проект гайда, где для онкологических исследований рекомендуют в качестве конечной точки для безопасности общую выживаемость, и объяснила, как вообще ее стоит оценивать, и как не надо. С одной стороны, это вроде и хорошо, потому что будет меньше всяких случаев, когда делают первичную конечную точку на Overall rate response (ORR), а вторичную — продолжительность ответа (DoR), а безрецидивную (PFS) и общую (OS) выживаемость вообще не смотрят. С другой — я (да и не только я) как-то не понял, почему именно безопасность?.. По общей выживаемости надо бы смотреть эффективность, а не безопасность.

Также не понятно, что происходит с орфанными заболеваниями. Там, зачастую, нормальные клинические исходы (например, выживаемость) оценивать было бы очень долго (но это и не рекомендуют), и обычно для оценки эффективности берут биомакер (например, уровень какого-нибудь белка в крови), который коррелирует с клиническим исходом — т.е. суррогатную конечную точку. И вот FDA вроде одной рукой подталкивает к исследованию орфанных заболеваний, а с другой — не может четко и прозрачно сказать, готовы ли они принимать те или иные биомаркеры в качестве суррогатных конечных точек. Но как будто движ идет все же в хорошем направлении, по крайней мере фиксирую значительное улучшение вайба в американском биотех-твиттере.

(А также из Соединенных Американских Штатов передают радостную весть, что Дима Травин теперь завлаб. Без шуток, сегодня из-за этой новости даже стал чуть более оптимистично смотреть на типичный академический пайплайн).

хэштег мнение (все таки в качестве админа мем паблика) про экономику мемов.

Все инстаграмные-тиктоковые сммщики, "контент криэйторы" и так далее, которые делают маркетинг, адаптируя для рилсов уже существующие мемы — это полная противоположность тем, кто эти мемы создает. Они — как хэдж-фонды, рассматривают исключительно уже завирусившиеся мемы только через призму того, сколько он им принесет удержания целевой аудитории и всего такого. "Не взлетевшие" мемы просто проходят мимо радаров.
Поэтому такой продукт выглядит ужасно вторично, и, как мне кажется, никого из тех, кто видел этот мем еще "живым", а не таксидермированным для продвижения очередного интернет-магазина, такая реклама не заденет.

Единственный пример, когда смм на основании мемов получается удачным — когда из факта переиспользования уже взлетевших мемов делается какой-то мем более высокого уровня (метамем?) — например, маркетинг авиасейлз (или презервативов визит) цепляет не тем, что они переиспользуют буквально каждый инфоповод, а тем, что они сделали мемным сам факт такого переиспользования.
При этом, не сказать, что современный капитализм совсем не умеет работать с мемами — умеет, еще как, но делается это не в фреймворке СММ, а по большей части бессистемно. Самый классический пример — завирусившийся ролик "gen Z boss and a mini" (простите что даю ссылки на объяснения мемов). По сути, это был просто очередной форс, про который бы забыли через неделю, но практически случайно взлетел именно этот ролик, и тот бренд получил такую известность, которая и не снилась тем, кто профессионально таксидермирует мемы. В целом, такое положение дел на самом деле и неплохо.

Сегодня с Л. обсудили, что СЕО Palantir Алекс Карп как-то сказал, что компания названа так, потому что силы добра использовали палантиры для передачи информации. Может, конечно, он имел ввиду времена Исильдура, но судя по всему (и по некоторым моментам из интервью Тиля) силами добра он считает, скажем так, техно-оптимистов Средиземья (тут можно пошутить, что Кремниевая Долина изобрела Еськова и Черную Книгу Арды).

Я чуть-чуть раскрутил логику, и понял, что Мелькор — это первый тех-стартапер Арды:
— Дропаут из айнур, слишком умный, чтобы "быть как все" и следовать Песне
— Fellowship для других дропаутов (Саурон, барлоги), часть из них стали впоследствии единорогами (Саурон, Лихо Дурина)
— Хайтек бизнес: создал драконов, троллей и орков, причем постоянно улучшал технологию (драконы в какой-то момент начали летать)
— Своя Кремниевая Долина с инновациями (Утумно, потом Ангбард)
— кхм, acquisition самых перспективных стартапов своего времени (cильмариллы)
— против старых технологий (уничтожил Светильники, уничтожил Древа)

В целом, такое видение отчасти и было заложено сильным анти-индустриальным мессенджем Толкина, но удивляет, как раз за разом техно-оптимисты умудряются поднимать на свои знамена возможно самую сильную анти-технологическую книгу в истории человечества.

Вы заперты в одной комнате с этими людьми, ваши действия?

(Мне просто стало невероятно смешно, когда я нашел в твиторе аккаунт, решил чекнуть, кто из тех, на кого я подписан, его читает, а там такая разношерстная компания)

CAR-T для собак вы уже видели, но что если скоро и TCR-T делать начнут? вот уже репертуары секвенируют.

Минуточка ломающих занимательных фактов из статьи с реп-секом, после которых наша жизнь уже не будет прежней:
— У собак, как и у людей (и в отличие от слепышей) есть репертуарное старение (в целом, очевидно)
— Репертуары породо-специфичны, по крайней мере для четырех пород (бигль, лабрадор, бассет и норфлок-терьер) породо-специфичны (что тоже очевидно, про то, что разные породы чувствительны к разным патогенам было известно давно)
— существуют породо-специфичные публичные T-клеточные клоны

Возможно, это просто ряд прикольных исследований. Но возможно, что мы наблюдаем ранее формирование тренда на использование ветеринарии для проверки гипотез в терапии. Может, за этим есть логика — "даже если нас не возьмет FDA с человеческой терапией, хоть с лечения собак доходы получим").