Ни разу не удивлюсь, если Китай в Золотом Треугольнике уже что-то такое делает потихоньку.

Я помню, мне было лет 16, и я лишь недавно узнал про генный драйв. Как-то шел по Сестрорецкому болоту, и возникла мысль, что неплохо было бы в отдельно взятом лесу отCRISPRить все ягоды так, чтобы их профили синтеза моносахаридов, танинов и прочих флавоноидов перемешались настолько, чтобы вкусы все были не такие, как ожидаешь. Съедаешь малину, а она на вкус как черемуха. Как-то даже скучное детство, большинство, как мне кажется, в таком возрасте больше думает про воздушно-капельные прионы и прочие сверхустойчивые к раундапу борщевики Сосновского, как отметил Мартин Алексеевич.

А вообще, биологи и не только, расскажите-ка, о чем подобном хулиганском думали вы?

Помните, я писал про Nucleus, стартап, который ваннаби предсказывает свойства ЭКО эмбрионов на основании полигенных скоров риска?

Так вот, там вокруг них скандал развернулся (тут — в формате твиттер-треда). Кроличья нора оказалась глубокой, раскопали и мелочи вроде AI-сгенерированных клиентов в разделе отзывов, и намного более серьезные вещи. Оказалось, что статья (а точнее, ее препринт) Nucleus с валидацией их полигенных скоров, скорее всего, попросту сплагиачен у компании-конкурента, Herasight Research. Абсолютно те же метрики, стиль графиков, да даже перформанс этих полигенных скоров одинаковый. А те разделы статьи Nucleus, которые не были украдены, судя по внезапным ошибкам в самых неожиданных местах, вроде выдуманных кодов МКБ — похоже, сгенерированы LLMкой.
Хуже того, на некоторых сотрудников Nucleus подан риск о промышленном шпионаже — компания-конкурент (и одновременно партнер Nucleus) Genomic Prediction обвинила ряд своих бывших сотрудников, включая одного из сооснователей (GP, а не Nucleus), в том, что они перед уходом в Nucleus украли очень важные™ файлы, чтобы потом их использовать в Nucleus.
Из совсем смешного — Nucleus потратил очень много денег на масштабную рекламную кампанию в Нью-Йорк Сити, притом, что из-за драконовских регуляций в области тестирования ДНК, Нью-Йорк — единственный штат, где они НЕ могут продавать свой продукт без специальной лицензии, которой у них пока нет. Причем даже в их собственных Terms of Service прописано, что "Нью-Йорк не обслуживаем". Ну, то есть, сделали кучу рекламы в том единственном месте, где они точно не смогут продавать в ближайшее время.

В общем, из-за разразившегося скандала от Nucleus начало веять запахом нового Theranos. К счастью, компания еще довольно молодая, и вскрылась история людьми внутри биотех-комьюнити, а не "внешним" журналистом, так что есть шанс, что доверие к стартапам, делающим тест-системы не так сильно подорвется, как в случае с Холмс — все же тут сработала "само-регуляция". А вот для техбро с нарративом про молодых амбициозных фаундеров, предстоит более серьезный damage control (а может и нет, ведь тот твиттерский аккаунт, который зажег искру скандала — судя по всему, из Сан-Фран тусовки). Есть ощущение, что эта тусовка слишком поверила, что имея инвестиции, можно сделать буквально все, просто наняв нужных "технических" людей. С другой стороны, как мне кажется, есть и более широкая проблема, касающаяся не только Nucleus, но и их конкурентов, которые свои данные получали честно: полигенные риск-скоры для большинства предлагаемых признаков сейчас слишком сырые, чтобы работать в direct-to-customer генетическом тестировании. Понятно, что для простых вещей, типа роста, риска некоторых онкозаболеваний или, там, цвета глаз, это может работать, но проблема тестирования ЭКО-эмбрионов в том, что разлет по признакам ожидается низким, и, по сути, компании должны будут повышать значимость для каких-то едва уловимых различий по риску между двумя эмбрионами, чтобы обосновать, почему стоит выбрать того, а не другого. Ну, либо калифорнийцы могут начать тестировать эмбрионы не от одной пары родителей, а от всей поликулы.

Апдейтик для тех 3-5 подписчиков, которые, как и я, следят за лором полуобскурных твиттерских микроселеб (половине этих подписчиков я мог бы написать и лично).

дамаг контроль Киана — основателя Nucleus, который, за то время, как я набирал предыдущий пост, уже успел стать мишенью АИ слопа, где его рисуют в стиле Лизы Х — превысил все мои ожидания. "Все ложь", аргументов не приведено, в разжигании скандала и клевете обвинен... Кремых. Типа, злые расисты из твиттера топят честных предпринимателей, потому что им заплатили конкуренты (хорошо еще, что не сказал, что конкуренты хотят делать ЭКО-супердетей для белого превосходства).

пикрил: Саша Гусев и Кремых во время Nucleus-гейта

truth nuke

В 2025 году самое хайповое направление мысли в биотехе это AI drug discovery (AIDD). Все хотят делать свои ИИ-агенты для разработки, большинство новых вакансий — про AI, стартапы растут как на дрожжах, в то время как компании, делающие "традиционные" антительные, клеточные (см. bluebird), и особенно мРНКовые платформы, получившие вертолетные деньги во времена ковида, закрываются или увольняют сотрудников пачками.
Я с довольно большим интересом рассматривал AIDD компании, и, хотя считаю, что большинство из них недолго проживут, в целом сжигать деньги венчурных инвесторов ради того, чтобы одна из тысячи компаний выстрелила — это американская модель, так или иначе обреченная на больший или меньший успех. Но каким будет этот успех? Большинство компаний предлагает использовать AI для поиска малых молекул для известных мишеней. Есть те, кто предлагает AI-дизайн антител, есть те, кто за поиск биомаркеров ответа, AI-powered ADME оптимизацию и так далее. Самый успешный кейс, на мой взгляд, это Инсилико — хоть они и не назывались AIDD, но с помощью диплеринг тулов они нашли совсем новую мишень, и подобрали к ней малую молекулу. Но что меня смущает — так это то, что почти все игроки обещают от своего продукта сделать все намного быстрее, "умнее", дешевле (кроме, может, той же Инсилики — Жаворонков, кажется, активно акцентирует внимание на том, что они работают годами, в отличие от тех, кто пришел вчера и обещает сделать все за месяц). И идут все, в основном, в онкологию, из-за того, что там быстрые клинические испытания, понятные контрольные точки и рынок. Наверное, это связано с тем, что они поднимают капитал не только и не столько в специализированных биотех-фондах, сколько в более широкопрофильном венчуре, которому нужна скорость, понятные точки выхода на рынок и так далее. Ну и в целом AI рынок создал ощущение, что вот уже сейчас мы наконец-то сможем бегать быстро, а не сжигать кэш 10-15 лет ради одного exit event, которое с вероятностью 90% не случится.

И эти рассуждения привели меня вот к каким мыслям. Я думаю, что хайп вокруг AIDD приведет к чему-то хорошему. Да, успешных кейсов будет немного, не исключено, что даже меньше, чем у "традиционных" компаний, но они будут. Но что это будут за кейсы? При нынешнем подходе — всякие AI-powered новые молекулы к старым мишеням, какой-нибудь капивасертиб-Millenia++ или AI-Trastuzumab-X. Да, оптимальнее предыдущих, да, может они даже подойдут тем пациентам, которым предыдущие молекулы не подходили, и будут дольше удерживать клинический ответ. И это замечательно, и это нужная работа. Но как будто есть ощущение, что это стрельба из пушки по воробьям, и никакого фундаментального шифта парадигмы, который когда-то появился из-за открытия иммунотерапии и тирозинкиназных ингибиторов, здесь не стоит ожидать. Или стоит, но в очень маленьких рынках, типа идиопатического фиброза легких, которым занимается Инсилико.

А между тем, вся эта мультимодальная история куда лучше бы зашла не в формате AIDD, и не на рынок онкологии. На мой взгляд, самый недооцененный слон в комнате для применения супер-пупер мультимодал-мультиомиксов — это, конечно, Альцгеймер (далее AD). Там, где десятки игроков с традиционными фреймворками пробовали себя тридцать лет и сломались все до единого. И как будто бы всякие там модельки могли бы что-то интересное выцепить из этого хаоса, ну или хотя бы дать нам новый угол, чтобы посмотреть на патологию AD. Но не искать новое AI-оптимизированное антиамилоидное или антитау антитело — такого и так много, а именно до посинения десятилетиями сжигать деньги инвесторов на поиск сокровищ в омиксах для последующей лабораторной валидации. Но это очень дорого, непонятно, и главное — долго. Мышиные модели не помогут, потому что это модели не настоящего Альцгеймера (за исключением мб APOE-ассоциированной ранней формы), а амилоидопатии или таупатии. Так что единственный вариант — собирать невероятно дорогой человеческий материал в очень долгом трайле, и искать, может ли вообще моделька предсказать тау-агрегаты до их появления на слайдах, как она это делает, и так далее. То есть делать ту работу, которой обычно занимаются в традиционной академии, и на которую венчур денег дает достаточно редко.
Задние ряды спросят, почему же не оставить эту работу академии и с госфинансированием, только накидать туда генеративных моделек (как сейчас уже делается, и массово)? Мы ответим: во-первых, удачи найти подвижников, которые согласятся нищевать на госфинансировании, имея офферы в коммерческий AIDD или даже в обычную коммерческую ML-разработку. Во-вторых, фреймворк академии с госфинансированием для такой непонятной штуки как Альцгеймер — отличный, зарекомендовавший себя способ марафонов по написанию заявок на гранты, отчетов по грантам и публикаций, а не того, чтобы найти молекулу и дотащить ее до рынка. Безотносительно какого угодно AI, завлабы лабораторий, занимающихся, например, бета-амилоидом, куда более заинтересованы в том, чтобы хорошо опубликоваться по бета-амилоиду, чем в том, чтобы через 10 лет вылечить Альцгеймер. А спин-ауты столкнутся с всеми теми же проблемами, которые актуальны и для "обычных" стартапов.
Ну и в-третьих, академический фреймворк "новые агентные модели для поиска причин Альцгеймера" почти точно гарантирует, что в основном эти модели будут использоваться для генерации изображений электрофореграмм бета-амилоида.

Так что как будто надо совместить индустриальную заинтересованность в результате, индустриальную готовность платить очень высокие зарплаты и абсурдно высокие деньги за получение человеческих данных с совсем не венчурной нацеленностью на многодесятилетнее сжигание кэша. И вот тогда, наверное, AI и правда получит поле, где сможет сдвинуть парадигму, и изменить биомедицину для десятков миллионов. Ну или не сможет. Но ведь как-то рано или поздно кто-то должен найти причину AD?

Я вот особо не знал, как вообще относиться к Алипову, потому что вроде и не изучал его творчества, чтобы делать выводы, и вроде бы по фрагментам, которые до меня доходили, большинство его утверждений выглядели адекватно с точки зрения общебиологических соображений.
Но вот Ооцит передает, что Алипов зачем-то полез за пределы нейросайнца и, очевидно, обжегся об фигню с феромонами и древним псиопом про MHC (HLA, коль скоро мы говорим про человека) и выбор партнеров. Этот псиоп родом из девяностых, и Алипов тут, видимо, отсылает к знаменитому эксперименту с футболками, который обнаружил, что люди находят более привлекательными запах футболки, снятой с человека с несовпадающими HLA. При этом, никаких преференций в "непохожести" HLA там не нашли, просто какую-то статистическую значимость для того, чтобы выбирать "не свой".
Что тут сказать? Да много чего. Во-первых, 96 год это примерно времена динозавров, когда типирование было непонятно какое и с намного меньшим разрешением, а в более современных исследованиях, насколько мне известно, ничего подобного не воспроизводилось. Во-вторых, если там нет преференций по выбору HLA кроме "лишь бы не свой", то в коровой гипотезе "выбрать партнера так, чтобы обеспечить максимальное разнообразие иммунопептидома в популяции" (про то, почему это важно — читаем здесь) появляется огромная дыра, поскольку многие "несовпадающие" HLA имеют очень сильно перекрывающийся иммунопептидомный репертуар (но в те древние времена о таком не задумывались, да и не было методов, наверное).
В-третьих, конечно, замечу, что помимо исследования с футболкой были и исследования на всяких там закрытых популяциях, и если часть из них нашла какие-то закономерности, то часть — нет.

В-четвертых, тут уже мой личный анекдотический опыт — я видел за 5 лет работы, связанной так или иначе с иммунологией СТОЛЬКО гомозигот по всем трем HLA первого класса, что вы офигеете. А, ну и, кажется, это можно даже прикинуть математически, сколько там гомозигот ожидается, и сколько их фактически, только из-за обилия аллельных вариантов матмодель примет какой-то совсем жуткий вид.
В-пятых, как мне показалось, говорить среди иммунологов про этот MHC-mating по крайней мере в тех кругах, где я вращался, считается чем-то совсем неприличным, о таком только шепотом и после трех бокалов вина могут говорить.
А в-шестых, занимательный и бесполезный факт уже для самого Ооцита. Вы, конечно, очень ловко попытались сыграть в gotcha с Алиповым на тему того, что MHC это локус генома, но чаще всего под этим имеют ввиду именно три белка MHC 1 класса (HLA-A, -B, -C в случае с человеком), и, в отличие от кусков генома, вполне очевидно, откуда они могут взяться в поте и прочих биологических субстанциях (напомню, что MHC 1 класса экспрессируется практически на всех клетках организма, в отличие от MHC 2 класса). Так что тут Алипову предъявить, ну, нечего, кроме веры в псиоп, который толком опровергнут вроде бы и не был (хоть и не был подтвержден).
Зря он, конечно, полез в иммунологию, но и Ооцит не вывез поймать его за руку как дешевку на этом.

спасибо NanoBanana, что теперь презентации и без желтушности и м*мфис забыт как страшный сон. Уничтожение корпоративного арта конца десятых правда стоило всех этих датацентров и подорожания оперативной памяти.

Это будет эмоциональный пост на темы, в которых я не шарю, да.

Знаете, в твиттере существует такой вид спорта — жители Евросоюза придумывают оправдания, почему они не europoor, а на самом деле богаче, чем Америка. В ход идут самые разные приемы, от классических заходов на американские чеки за визит к врачу, до копиума, что в Америке все настолько дороже, что после всех трат от американской зарплаты останется меньше, чем от западноевропейской (это банально не бьется с тем, что у американцев всех возрастных групп после всех трат остается больше). В целом, нормальный такой вид спорта, все своим чередом. Но. Но.

Но это была всего лишь преамбула. Сегодня мне на глаза попалась новость о том, как Китай строит свою фотолитографию, заманивая вышедших на пенсию китайцев, раньше работавших на ASML (кто забыл — это голландская компания, занимающаяся производством оборудования для чипов, и, как говорят, чуть ли не главное бутылочное горлышко во всех этих эй ай, и так алее). И уже добился, как заявляют журналисты, некоторых успехов. Ну, думаю я, Китаю есть, что предложить, и монополия ASML не может держаться вечно. Да, компенсации должны быть щедрые, подумал я. В статье указано, что экс-ASML инженерам платили от $500К в качестве бонуса за подписание контракта, плюс еще какие-то субсидии на покупку жилья. Ну, понятно, Китаю эти специалисты очень нужны. Но... из интереса я решил проверить, сколько платят специалистам синьор-уровня в самом ASML, и... ну, может, для кого-то это будет утверждением уровня "вода мокрая", но у меня глаза на лоб полезли. По глассдору и другим агрегаторам там что-то в районе 90к евро до налогов. Ну то есть Китай платит инженерам на входе столько, сколько они за 6 лет в Нидерландах не заработают. Это не просто сманивание талантов, это избиение лежачих.

Ну то есть, эту фотолитографию используют в качестве основного рычага давления на Китай, но не поднимают сотрудникам зарплату? Europoor mindset на это ответит, что зато инженеры ASML в пять вечера на велосипеде едут домой, а не пашут китайский рабочий день, но... Серьезно, голландцам, судя по всему, монопольная позиция вообще не дорога. Китайцы могут даже не придумывать шпионских схем по переманиванию специалистов, а почти в открытую скупать сотрудников пачками, как они, например, уже делают с тайваньскими сотрудниками TSMC (там тоже любят платить сотрудникам "престижем", пока Винни-Пух скупает их за тройную зарплату).

Понятно, что играть в зарплатную гонку с Китаем очень сложно, но европейцы, судя по всему, даже не пытаются делать хоть что-либо. Так и будут платить синьорам 90к гросс, индексируя по уровню инфляции, и уверяя, что это upper class зарплата и зато стабильные пенсии. Зато когда монополию вытеснят, будет очень весело копать канавы от забора до заката в режиме 996.

Ладно, может я сгущаю краски. Когда написал пост, вспомнил, что у парней (черт его знает, в каком смысле) Тиля тоже есть стартап, который собирается утереть нос ASML, и, судя по зарплатам в последнем, сможет легко перекупить инженеров некитайского происхождения.
Так что, может, Антихрист спасет нас от Винни-Пуха, и вместо 996 копания канав под присмотром Большого Брата будет калифорнийский ЛСД трип прямо в сингулярность (под присмотром Palantir AI).
Что тут сказать... GOD BLESS AMERICA!
🇺🇸🦅 🇺🇸🦅 🇺🇸🦅 🇺🇸🦅 🇺🇸🦅 🇺🇸🦅

Очередной раскол в МАГА-лагере пришел откуда не ждали. Вэнс, кстати, слабо овнит, надо было белый монстр рекомендовать

Сначала я удивился, и подумал — что же это мог быть за журнал? неужели какие-то хакеры уложили на лопатки JCO или там ASCO?

Полез в новость, а это оказался Онкотаргет — олды канала помнят, это знаменитый мусорный журнал из обоймы покойного М. Благосклонного, побывавший в списке Билла и, вопреки здравому смыслу, возвращенный в индексацию пабмеда (но там все еще очень странные данные публикуют, и "странные" методологически во всех отношениях, а не только про то, что у вас будет рак жопы от вакцины).

Еще с прошлого года думал, не написать ли тут про историю создания сацитузумаба (sacituzumab govitecan, он же Trodelvy), которую сам узнал не так давно, и очень удивился. Вот, наконец, решил написать.

Начнем с некоторого бейзика. Trodelvy — это antibody-drug conjugate (ADC), то есть антитело против белка TROP2, к которому приделали ингибитор топоизомеразы I типа (активный метаболит иринотекана, если кому интересно). TROP2 это довольно заурядный, на мой взгляд, мембранный белок, но как опухоль-ассоциированный антиген работает хорошо. Соответственно, идея сацитузумаба, как и у всех ADC, простая — дотащить токсичное содержимое до раковых клеток, минимально задев остальные. Когда ADC связывается с своим мембранным антигеном, клетка проглатывает всю эту конструкцию эндоцитозом, в эндосоме токсичный payload от антитела отрезается, ну и клетке становится очень плохо. Сейчас одобрены для трижды-негативного рака груди, но поскольку TROP2 экспрессируется в целом ряде карцином, перспективы для расширения лейбла довольно хорошие.

А теперь к главному. Разработка препарата была во-первых, очень странной даже для биотеха, а во-вторых, финальные ее этапы были очень драматичными.
Итак, все началось аж в 1983, когда врач Дэвид Голденберг основал в Нью-Джерси тогда-еще-стартап Immunomedics для разработки antibody-drug conjugates, которые, на тот момент, были абсолютным фронтиром. На IPO он вывел компанию буквально на следующий год, привлек финансирование, а дальше... Больше 30 лет разработок, во время которых у компании практически не было дохода. Immunomedics, имея общий концепт использования антител для доставки препаратов, первоначально пыталась надевать на них радиоизотопы (они даже получили одобрение для одного препарата, но потом отозвали его с рынка), несколько раз меняла фокус, прежде чем дошла до текущей концепции TROP-2 и коньюгата антитела с иринотеканом.
Дела в биотехе делаются долго, но когда сацитузумаб говитекан дошел, наконец, до заветной третьей фазы клинического испытания, с момента основания компании прошло уже 37 лет — и, как писали обозреватели, это, возможно, рекордно долгие сроки для биотеха. И если в науке у Immunomedics все было круто, то в управлении, как оказалось, не очень. Долгое время Голденберг управлял компанией как семейным бизнесом, совмещая несколько С-level позиций, а на должность СЕО он назначил свою вторую жену, Синтия Салливан.

Управлять публичной компанией как семейной, в основном, не принято, и Голденбергу не повезло нарваться на то, что называется activist investor — то есть инвестор-заноза-в-жопе, который считает, что он тут умнее всех, и пытается активно влиять на решения компании, продавливая свою линию через совет директоров.

Последней каплей было то, что Immunomedics в 2017 году попытался продать сацитузумаб говитекан (тогда еще IMMU-132) компании Seattle Genetics (Seagen, сейчас их купил Пфайзер) за 2 миллиарда долларов. Инвест-фонд venvBio, выступивший активистом, считал, что это очень невыгодная сделка, и лекарство, которое вот-вот будет одобрено FDA, стоит намного дороже.
Началась прокси-война, в ходе которой venvBio, заручившись поддержкой всех остальных крупных держателей акций (которые, как пишут об этом профильные журналы, за долгое время уже очень устали от того, что Голденберг управлял публичной компанией как личной игрушкой), проголосовали за смену совета директоров, и поставили на руководство компаниейна своего человека — Бехзада Агхазадеша. Тут можно было бы подумать, что честного ученого-инноватора заменили на какого-то бездушного капиталиста, но у Агхазадеша есть аж целый пхд по биофизике из Корнелла, и работал он до этого, в основном, в биотехе.
Агхазадеш разорвал невыгодную сделку с Seagen, назначил нового CEO, и в 2019 году... от FDA пришел неожиданный отказ, а этот новый CEO покинул компанию. Однако, этот отказ касался только проблем с производством лекарства, а не с доказательством эффективности, и поэтому новое руководство Immunomedics продолжило держаться за сацитузумаб, как за главный актив компании.

Уже в начале 2020 года они подались в FDA повторно, а в конце того же года компанию, наконец, купила Бигфарма — Gilead заплатил 21 миллиард долларов, то есть в 10 раз больше, чем предполагалось получить от несостоявшейся сделки с Seattle Genetics (21 миллиард это очень большая сумма для биотех сделки). Получается, что Агхазадеш, несмотря на шторм, все таки дотащил компанию до M&A, на которое Голденберг не мог и рассчитывать. Да, где-то в процессе были суды, Голденберг относительно безуспешно пытался урвать кусок от 21-миллиардного пирога (за почти 40 лет работы компании его пакет акций очень размылся), но в итоге конкретно в этом кейсе инвестор-активист оказался положительным явлением.
Хотя академический майндсет все еще фреймит эту ситуацию как "акулы бизнеса отобрали у ученого профиты за его открытие", но, с другой стороны, история с Immunomedics учит тому, что хоть биотех и долгий, совсем уж вечно разрабатывать не получится. А если хочется — то хотя бы не стоит назначать своих супругов на руководство компанией.

Еще возникло ощущение, что стиль управления Голденберга был в чем-то "слишком европейским" для Америки — очень долгие таймлайны, управление компанией как семейным бизнесом, modest money на выходе. Вот только компания была публичной, да и конкуренция у нее была совсем не европейская (если в 80ые Immunomedics был практически единственным в нише ADC, то к 2010ым это было уже очень популярное направление).

Ну а теперь Голденберг вышел на пенсию и пишет книжки про себя-любимого в образе ученого-агента ЦРУ, внедренного на производство Биокада