с другой стороны, УЖ КАК ПРАСАД ПОДСТРАИВАЛСЯ ПОД КОНЬЮНКТУРУ, УЖ КАК ОН КОУПИЛ НАЗНАЧЕНИЕ КЕННЕДИ И ПЫТАЛСЯ ПЕРЕУПАКОВАТЬ ЕГО АНТИВАКСЕРСКИЙ БРЕД В ВОПРОСЫ К КЛИН ИСПЫТАНИЯМ, и все не помогло. Зазря слил свою репутацию сигмы от биомедицины.

Надеюсь, хоть в твиттер вернется.

Немного коротких мыслей
#1
Сколь же мощно я хейтил использование термина "экосистема" не в значении экосистемы, а в значении бизнес-экосистемы, столь же мощно я это делаю щас.

#2
Начинаю подозревать, что в отношении меня работает "не читаешь экспериментальные статьи — деградируешь". В последние месяца три-четыре читал только биоинформатику и обзоры, а сейчас взялся за нормальный экспериментальный nat comm, и ну, СЛОЖНО, чувствуется, что скилл просел. Казалось бы, всего несколько месяцев — а ощущения как будто садишься на велосипед впервые после многолетнего перерыва.

#3
Помните была такая мода добавлять к какому-то направлению мысли слова "Dark" или "Deep" для придания шизотерического флёра. Ну, вы знаете, все эти Dark Enlightenment, Dark Woke, Dark metal ну или, например, deep ecology, deep medicine, deep learning.

Решил, что у нас тоже такое нужно придумать. Deep Dark Immunology будет философией о том, что адаптивный иммунитет на самом деле — тикающая бомба. Во-первых, только и ждет, чтобы нас самих начать убивать — и, в общем-то, дожидается (от аллергий и псориазов до всяких возрастных воспалений, фиброзов и тяжелейших аутоиммунных).
Во-вторых, лишил врожденный иммунитет самостоятельности — в то время как макрофаги иглокожих отращивают сотни рецепторов распознавания паттерна и справляются сами, наши же не могут без Т-хелперов три лишних шага ступить. В-третьих, сама идея того, что внутри нас какие-то там клональные линии сидят, которые сделали себе рецептор, способный убить собственную клетку — ну, какой-то неуютной кажется.
Да и вообще, если вспомнить, вся эта система V(D)J-рекомбинации появилась благодаря ретровирусу ДНК-транспозону.
Можно из этого разогнать, что вирус транспозон этот — вовсе не олух, случайно подаривший самую навороченную в животном мире систему защиты, а эдакий Азазель/масон, который сделал систему, спасающую нас от других, но одновременно и убивающую.

я пока не знаю, что и зачем, но не попробуешь — не узнаешь

Как часто бывает — вот есть, знаете ли, два события, о которых всю жизнь знаешь по отдельности, а потом они как-то складываются в картинку, которая ломает привычное мировосприятие.

Вот есть "Таинственный остров" Жюль Верна — книжка, которую я, будучи в начальной школе, любил ну просто невероятно, перечитывал до неприличия много раз в том возрасте. В этой книжке довольно детально описано фреатическое извержение вулкана (т.е. в магму попала морская вода, испарилась, и огромное количество водяного пара разорвало породу), в результате чего остров разорвало на куски.

И есть извержение вулкана Кракатау — одно из сильнейших зарегистрированных извержений, которое уничтожило целый остров. Штука, которая, в общем-то, тоже много лет всегда была где-то у меня в глубине памяти, но не то, чтобы я задумывался об этом. Там извержение, как я понимаю вулканологов, сначала началось по независимым от воды причинам, но первичный взрыв вызвал контакт магмы с водой, и из-за этого остров разорвало — буквально как описал Жюль Верн.

Так вот, сегодня у меня щелкнуло и сложился факт. Таинственный остров был издан за 8 лет ДО извержения Кракатау. То есть на момент написания книги у Верна под глазами не было наглядных примеров (ну или я о них не знаю, гугление в лоб ничего не дало...) того, может ли проснувшийся вулкан таким способом действительно полностью уничтожить вулканический остров, но этот пример появился у него почти сразу после издания книги. Не могу перестать думать об этом теперь...

Еще один заход про лонжевити движ, надеюсь, что последний на ближайшее время, чтобы не превращать канал в Одинокий ооцит.

Почитал я комментарии под репостом моего поста у Техножрицы, а также комментарии под двумя следующими постами. Честно говоря, у меня возникло... недоумение от того, насколько же большая часть комментаторов не смогла прочитать пост, и извлечь из него главную мысль "лонжевити движ в текущем его формате токсичен, ассоциация с ним несет больше вреда, чем пользы для ученого".
Но еще больше меня удивило распространенность какого-то совершенно магического мышления среди аудитории вроде как околонаучной. "Вооружим новый чатгпт новым альфафолдом и он все сделает", "ну они не просто жгут деньги, ведь выпустили БАД", и, наконец, "AGI решит наши проблемы".

Может прозвучит по-бумерски, но возникает ощущение, что люди старательно избегают возможности думать самостоятельно.
Зачем размышлять о чем-то самим и читать, например, статьи, если можно спросить у чатгпт, и тот напишет типично оптимистичный прогноз? Ну или просто неймдропить модные термины, показывая, что ты в теме.

Но все это показалось мелочью после того, как я перешел по ссылочке в одном из постов Техножрицы и попал на канал Батина. Мое внимание там привлек один пост, превративший нарастающее недоумение в полное охуевание. Поскольку там была затронута иммунология и даже мое любимое иммунное старение, с вашего позволения, сей пост я разберу подробно, хотя по большей части это и будет разговором с копипастой (чатгпт). Пристегните ремни, уберите детей от экранов.

Собственно, пост о котором идет речь, написан в стиле бесед с башкой (чатгпт). Окей, спросили про заболевания, которых нет у детей и 5 из 6 оказались напрямую связаны с иммунной системой, а шестое (легочный фиброз) — хоть и не вот прям аутоиммунное, но связанное с воспалительными процессами. Окей, мы даже опустим тот факт, что и ХЛЛ, и макроглобулинемия Вальденстрема были (1, 2, 3) зарепорчены у детей и подростков — это действительно очень редкая история. Мы даже простим, что идиопатический фиброз легких это сборная группа патологий, в которой есть и даже генетически обусловленные. Ну вот получили они некий список болезней, и дальше начались совершенно невероятные вещи. Они попросили чатгпт найти, что в этих болезнях общего — ожидая, что в этом и будет зарыта причина старения. Чатгпт — инструмент такой, что если его попросить найти что-то общее между любыми двумя сущностями, он это сделает, и тут это и произошло. К своей чести, гпт начал уводить в В-клеточную иммунологию (что они, кстати, посчитали недостатком промпта), и выдавать по крайней мере отчасти обоснованные идеи про аутоантитела и мою любимую историю про клональный гемопоэз, правда, зачем-то уводя с лимфоидного в миелоидный. Но оцените саму последовательность действий. У людей появилась некая гипотеза (возраст-ассоциированные заболевания имеют схожий механизм, который и является механизмом старения), даже закроем глаза на то, что нерелевантная. Чтобы ее проверить, они не начали смотреть литературу по теме, и получив список болезней, не полезли, например, в Джэнуэя [в котором нашли бы все ответы], а начали просить подтверждения (хотя стоило бы просить опровержения, чтобы проверить гипотезу на прочность) их гипотезы у тула, который известен тем, что при достаточной ловкости рук найдет даже подтверждения для лунной базы нацистов. Вкупе с хакатонами "обучим ллмку писать тексты про старение ставить задачи" — что это, если не показное нежелание думать самим?

Я не чатгпт, и не буду ходить вокруг да около, игнорируя слона в комнате. Почему же дети не болеют перечисленными заболеваниями, ну, кроме легочного фиброза (про него рассуждать у меня нет компетенции). А потому что эти заболевания связаны с долгоживущими В-клетками, уже встретившими свой антиген и чаще всего прошедшими созревание в герминальном центре (для ХЛЛ есть исключения, но они редки). У детей еще очень мало таких В-клеток, хотя бы потому что они еще не перенесли такого количества инфекций за свою жизнь, как пожилой человек, да и потому что не все В-клетки еще хоть как-то успели созреть. Да, дети не болеют хроническим лимфоидным лейкозом, потому что у них мало "подходящих" для ХЛЛ-трансформации В-клеток, но знаете чем болеют? ОСТРЫМ лимфоидным лейкозом. В отличие от хронического и от большинства лимфом, ОЛЛ возникает из ранних предшественников В- или Т-клеток, а эти ранние предшественники намного ближе по своим свойствам к стволовым клеткам, из которых произошли. И это позволяет им делиться гораздо, ГОРАЗДО быстрее. Как следствие, острый лейкоз на порядки более смертоносен, чем хронический, который вообще часто годами не дает о себе знать. У детей мало зрелых В-клеток и много незрелых, а у пожилых людей наоборот. У детей тоже может возникнуть та пресловутая MYD88 L265P, но приведет она не к макроглобинемии Вальденстрёма, а к намного более смертельной диффузной В-крупноклеточной лимфоме (DLBCL).
Наличие всех этих заболеваний — буквально плата за то, что у нас есть долгоживущие плазмациты и долгоживущая В-клеточная память — то есть за привилегию не болеть и иметь возможность эффективно вакцинироваться.
Общением с чатгпт без наличия хоть какого-то элементарного понимания происходящего в иммунологии трансгуманисты сейчас чуть было не дошли до идеи "лечить" активацию В-клеток.

Причем в выдаче чатгпт была даже подсказка на более здравое направление — про возрастные изменения репертуара. С возрастом действительно растет перекос в сторону В-клеток памяти, а не наивных В-клеток, поэтому повышается вероятность нарваться на плохой аутоклон. Но это уже не укладывается в "программу старения", да и чтобы понять — надо учебники читать, а на это у настоящего имморталиста, надо полагать, время появится не раньше изобретения бессмертия.

С этого меня вынесло вообще в щепки. "Комбинированная терапия", чтобы одним махом — и все возрастные В-клеточные заболевания, а заодно и старость вылечить. Главное ведь нейм-дропнуть, зачем думать про биологическую суть. Вы знаете, я могу ведь тоже предложить комбинированную терапию, которая удовлетворяет запросу Батина, причем уже доступную на рынке, и довольно дешевую. R-CHOP, к примеру. Кобинированная? Конечно. На холмарки старения действует? Да. Может вылечить все обозначенные В-клеточные заболевания из списка? В теории, вполне. Нюанс один есть, но кого он волнует, правда же? (мои юные любители трансгуманизма, если вы не поняли иронии, не пытайтесь повторить дома, шутка в том, что это жесткий индуцирующий химиотерапевтический режим против В-клеточных неоплазий). Да, офигенно чатгпт продал этим людям совершенно революционную идею каждому колоть пачку мабов чисто в качестве профилактики, никогда такого не было, и вот...

И вот знаете, что самое обидное? Насколько я знаю лор Батина (я его почти не знаю, знатоки — поправьте, если неправ) — он, вроде, искренне волнуется за всю эту тематику продления жизни, а не просто стрижет деньги с лохов (в обратном случае, конечно, к нему вообще никаких вопросов). И вот за -дцать лет он так и не решил поднять свои знания по теме ну хотя бы по самым обычным учебникам типа Джэнуэя или Альбертса, чтобы не попадать в такие простейшие ловушки. Это комьюнити пребывает в какой-то уверенности, что если достаточно часто произносить нужные слова-заклинания, типа "AGI", "комбинированный подход", "LLM", "роадмап" — будет происходить какой-то прогресс или хотя бы увеличение понимания. Знаете, уж на что я не люблю эту аналогию, уж на что она всех задолбала — но это, простите, тот самый самолет из палок.

У несколько более продвинутой части этого комьюнити, в основном западной, уверенность в том, что можно открывать стартапы и уже делать что-то, потому что в других областях делают так. Это — тоже сорт копиума, в основе лежит одно и то же явление. Желание спрятаться от реальности, в которой единственный способ сделать что-то стоящее — это еще несколько десятилетий фундаментальных исследований, и, очень желательно для этих исследований находиться на максимальном удалении от всех желающих продать ресвератрол, желающих публиковаться или публиковать в скаможурнале Aging и прочих охочих до фотошопа рапамициновых вестерн-блотов.

и ведь на самом деле в том злосчастном ответе чатгпт можно найти talking points. Про клональный гемопоэз и проблемы с его лечением я писал уже давно (а про слепыша в лекциях рассказывал), про старение репертуара и его перекос в сторону клеток памяти можно было даже вспомнить незлопамятного Чудаковского слепыша (только трансгуманистам не рассказывайте, слепыш это наш piece of the art, его надо уберечь от печальной судьбы голых землекопов). Но для всего этого нужно хотя бы ненадолго выйти из майндсета "мне не нужно ничего знать, все знает нейронка", и начать думать. А еще прекращать искать универсальные решения для всего на свете, и фокусироваться на отдельной, четко очерченной, группе патологий. Но "мы попробуем победить олигоклональный В-клеточный гемопоэз у европейских пациентов старше 65" уже будет звучать не так пафосно, как "мы победим старение".

Все, пожалуй, на сегодня все.

Done!

Я бы сказал, что гепатитная желтушность корпоративного нейроарта меня уже тоже задолбала, но по моему скромному мнению, это все еще намного лучше М*мфиса.

Окак Кеннеди про мРНК-вакцины запел. Теперь уже не старую песню про аутизм и чипы, а нечто более релевантное про антигенный шифт и высокую изменчивость респираторных вирусов. Тут бы можно было и порадоваться сдвигу антиваксерского дискурса в сторону чего-то более настоящего, чем голоса в голове, но нет.
Проблема антигенного шифта и первородного антигенного греха работает для любой вакцины и даже естественного иммунитета, не только мРНК, если патоген достаточно быстро меняется. По сути, единственный валидный аргумент Кеннеди [а точнее его спичрайтера] в том, что мРНК вакцина, которая кодирует только отдельные фрагменты капсида, покрывает хуже, чем, например, инактивированная. Но это, в конечном итоге, тупо децимация мРНКовой платформы (всей, а не только ковидных вакцин или онковакцин) в угоду своей пастве. Два продукта стали объектом национального хейта, поэтому разрушим всю платформу, ага.
Ещё и нашлись какие-то иммунологи, которые знали про антигенный шифт и сделали речь Кеннеди менее уга-бугой.

Знаете, в 2020-21 меня временами раздражала та безапелляционность, с которой заявляли о том, что ковидные вакцины безопасны и эффективны. Тогда были некоторые вопросы и по поводу титров нейтрализующих антител, и по поводу кросс-реактивности репертуара, и сомнительной эффективности вакцинации в самых уязвимых группах (пожилые и иммуноскомпрометированные люди), и даже по поводу возможной токсичности липидов липосом мРНК вакцин. Тогда очень удивляла неготовность некоторой части профессионального сообщества к спокойному диалогу, и была надежда, что когда градус страстей спадет, ответы все же будут даны в больших ретроспективных когортах.
Но вместо этого пришла противоположная команда, и вместо поиска ответов с той же безапелляционностью пустила под каток не только упомянутые вакцины, но всю технологию.
Смею предположить, что сейчас многие разработки за бесценок скупит Китай.

Увидел, что люди в интернете возмущаются гпт-5. Говорят, что обещали "PhD level of intelligence", но в результате модель отвечает плохо, часто вообще отказывается отвечать. Ну, получается, обещание было сдержано.

Надеюсь, что следующий майлстоун — модель с интеллектом постдока, которая через год вообще перестанет отвечать кому-либо и откроет пекарню.

TRVST THE PLAN 👇🏻👇🏻👇🏻

О боже, Прасада вернули!

...а помните была такая иРНК?

С одной стороны, FDA есть за что ругать. Процесс одобрения лекарств очень затянут, непрозрачен и дорог. Наблюдать за тем, как в любом подобном обсуждении возникает аргумент "вы что, хотите чтоб как с талидомидом" -- смешно [FDA не одобрило талидомид не из-за опасений в тератогенности].
С другой стороны, не менее смешно наблюдать за тем, как Техтусовочка встает в праведный крестовый поход против FDA из-за... развлекального девайса, измеряющего сатурацию в реальном времени (клиническая польза от отслеживания секундных колебаний будет где-то в районе нуля).

Намечаются очертания великого MAGA раскола на тему того, кто лоббист Бигфармы, а кто ретроград, тормозящий прогресс.
Лора Лумер, Аэлла, Вивек Рамасвами, люди орбиты Тиля vs Прасад и Бобби Кеннеди

С третьей стороны хорошо, что дискуссия в принципе ведется. В синем углу ринга обычно любое обсуждение подобных вопросов обычно обламывалось на талидомидовом аргументе, ну или предложении просто резать потребительские цены, как в Евросоюзе.
Справедливости ради, наверное, гетерогенность синего лагеря насчет вопроса регуляции лекарств лучше искать где-то в недрах блюская.

Современная академическая карьера чем-то напоминает механику большинства игр из приложений ВК (все эти фермы и так далее).
Сначала все прикольно, дают какие-то легкие интересные квесты, какой-то сюжет. Но потом оказывается, что чтобы достигать каких-то высоких уровней, надо либо жестко гриндить (причем, как правило, на эффективность гринда сильно влияли бонусы за его регулярность, т.е. что-то в игре прокликивать надо было каждый день — буквально publish or perish), либо донатить.