А вам не интересно, куда делась заболеваемость ковидом?

Vademecum:

В Роспотребнадзоре 19 января рассказали, что «на второй неделе 2021 года недельные пороги заболеваемости гриппом и ОРВИ по совокупному населению были превышены в 32 субъектах Российской Федерации и 12 центральных городах без превышения эпидемического порога по субъекту РФ». В ведомстве добавили, что среди людей старше 15 лет недельные эпидемические пороги заболеваемости ОРВИ и гриппом превышены в 59 регионах, среди детей до двух лет – в одном регионе, среди детей 3–6 лет – в трех субъектах, среди детей 7–14 лет – в четырех регионах.

Сколько же в этом превышении гриппа, а сколько "ОРВИ"?

За вторую неделю 2021 года было обследовано 17 725 человек с признаками ОРВИ, всего проведено 67 506 исследований. Доля положительных находок составила 1,5% от числа исследований. Среди положительных находок на отчетной неделе – три находки вируса гриппа В (2 – в Свердловской области, 1 – в Красноярском крае).

В Роспотребнадзоре также отметили, что «в пейзаже циркулирующих вирусов определяются преимущественно респираторные вирусы негриппозной этиологии»: вирусы парагриппа (11%), аденовирус (12,3%), РС-вирусы (2,4%), 

другие вирусы негриппозной этиологии (73,9%).

Так какие это загадочные другие вирусы негриппозной этиологии нациркулировали в пейзаже на 73,9%, Роспотребнадзор, расскажите нам, пожалуйста? Что это за вирусы-чье-имя-нельзя-называть?

UPD: Как пишут читатели, загадочное "пейзаж циркулирующих вирусов" - это, вероятно, крошечные 1,5% положительных находок (грипп и все ОРВИ, кроме вынесенного за скобки SARS-CoV2), а 73,9% от этих положительных находок, или 1,1% от общего числа - это преимущественно риновирусы, что совершенно нормально.

Роспотребнадзор, пожалуйста, избавьте нас от своих высокохудожественных "пейзажей" и "плато" - черт ногу сломит в ваших эвфемизмах😁 И всё же расскажите, куда вы дели заболеваемость ковидом?

Эпизод VI — Возвращение джедая

Некоторые исследования важнее других, потому что меняют научные представления о ковиде. По ощущениям, мы только что прочли препринт одного из них. Ограничимся переводом отрывков без своих комментариев и выводов, но сначала — абзац из Википедии:

Конвенциональная мудрость — устоявшийся в западной культуре термин, используемый для описания идей или объяснений, которые принимаются в целом как верные общественностью или экспертами в какой-либо области. Такие идеи или объяснения, хотя их придерживается большинство, никто не проверяет.

О том, правильной ли была опора на конвенциональную мудрость все прошедшие месяцы, рассказывают ученые Института инфекционных болезней Пекинского госпиталя Дитан и Академии медицинских наук Китая, которые обнаружили 28 случаев повторного заражения/рекурренции ковида среди 273 пациентов, ранее переболевших и выписанных с двумя отрицательными тестами.

Конвенциональная мудрость гласит, что иммунитет будет защищать переболевших [ковидом] пациентов в течение длительного периода, возможность повторного заражения ранее не учитывалась или не принималась всерьез. В частности, несмотря на строгую политику общественного здравоохранения и социального дистанцирования в Пекине, мы все же выявили случаи повторного заражения SARS-CoV-2 путем мониторинга «выздоровевших» пациентов — это наводит на мысль, что повторное заражение может быть не редкостью, как многие считали ранее.

Одна из наиболее важных дискуссий в сфере общественного здравоохранения сейчас касается защитного характера иммунного ответа и возможности повторного заражения у выздоровевших от ковида людей. Поскольку у реконвалесцентов фиксируется сероконверсия (появление антител против SARS-CoV2), многие правительства и агентства общественного здравоохранения предлагают «паспорт иммунитета» как идею, которая могла бы помочь в восстановлении социальной и экономической нормы: менее строгие ограничения в части локдауна, социального дистанцирования и путешествий для переболевших лиц или лиц с определяемым уровнем антител против SARS-CoV2 позволили бы им свободно перемещаться или вернуться к работе. Однако ряд клинических исследований также выявил низкие титры антител или быстрое снижение титра антител против SARS-CoV2 у реконвалесцентов и вызвал опасения относительно риска повторного инфицирования SARS-CoV2.

С 29.01 по 30.04.20 в Пекинский госпиталь поступили 273 пациента с COVID-19, включая 152 случая, связанных с местным распространением инфекции (диагноз установлен с 20.01 по 9.03.20) и 121 случай заражения за рубежом (диагноз установлен с 29.02 по 17.04.20). Мы наблюдали за этими пациентами после выписки (критерии выписки: отсутствие лихорадки ≥2 дней; очевидное улучшение респираторных симптомов и данных исследований лёгких, 2 ПЦР(-) подряд. 

Всего с 1.03 было зарегистрировано 28 случаев двух положительных ПЦР-тестов на COVID-19 после выписки.

Чтобы определить, какие из них можно отнести к истинным повторным инфекциям, мы использовали стратегию секвенирования MINERVA на парных клинических образцах, полученных в обоих ков(+) эпизодах от этих 28 пациентов. Для 7 случаев нам удалось секвенировать пару полных геномов вируса. Филогеномный анализ этих пар установил, что в 1 паре были геномы из одной линии, но в 6 других парах – геномы из разных линий c числом однонуклеотидных полиморфизмов ОНП между ними от 3 до 11.

Далее

(продолжение, начало здесь)

Далее мы оценили клинические и эпидемиологические данные этих шести пациентов: это 5 взрослых (возраст: 33–84 года) и 1 двухлетний ребенок. 2 перенесли первый ковид с ухудшением до критического состояния (пациенты P1, P6), 4 имели среднетяжёлое течение (пациенты P2-P5). Ни у кого из них в анамнезе нет аутоиммунных заболеваний, рака, применения иммунодепрессантов.

Интервал между первым эпизодом ковида и началом второго составил от 19 до 57 дней.
Все пациенты получили минимум 2 отрицательных теста на вирусную РНК во время фазы выздоровления; пациенты P1 и P2 получили 12 и 5 ПЦР(-) между эпизодами ковида.
Во время второго эпизода пациенты P1-P4 и P6 получили ПЦР(+) от 3 до 14 раз.
У пациентов P1-P3 и P6 значение Ct (пороговое число циклов) было в диапазоне от 24 до 28, что соответствует высокой вирусной нагрузке.
При сравнении 1 и 2 эпизода ковида разницы в продолжительности инфекции и вирусной нагрузке не наблюдалось.

(продолжение, начало здесь и здесь)

Реинфекция происходила в присутствии нейтрализующих антител (разный уровень). Мы оценили динамику гуморального ответа путем измерения специфических IgM/IgG к RBD спайк-белка (RBD) или к N-белку. Пациенты P2 и P4 после 1 эпизода имели низкие анти-RBD IgM/IgG (≤1: 40). У пациентов P1, P3 и P6 титры anti-RBD IgM и IgG достигали 1:80–1:320. Во время второго эпизода ковида у пациентов P1 и P2 наблюдался вторичный иммунный ответ с ростом титров антител: в случае P1 anti-RBD IgM выросли с 1:10 до 1:2560, anti-NP IgM - c 1:20 до 1:80, anti-NP IgG - c 1:640 до 1:2560.

В предыдущих исследованиях SARS-CoV-2 переболевшие с титрами антител выше 1:160 поддерживали стабильные уровни антител в сыворотке до 148 дней.
Мы наблюдали 3 пациентов с изначально еще более высокими титрами антител после первого эпизода (P1, P3, P6), у которых он сохранялся в течение второго эпизода. Кроме того, у пациента P1 после второго эпизода сильно выросли титры nAbs против и основного штамма SARS-CoV-2, и варианта D614G: предполагаем, что была активирована иммунная память. Тем не менее, во всех этих случаях (пациенты P1, P3 и P6) произошло повторное заражение, что позволяет предположить: повторное заражение возможно даже у людей с определяемым уровнем нейтрализующих антител.

И вдогонку ещё одна свежая публикация (вчерашняя) с коротким названием SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma от большой группы специалистов из ЮАР:

SARS-CoV-2 501Y.V2 демонстрирует полное ускользание от трех классов используемых в терапии моноклональных антител. Более того, 501Y.V2 показывает существенный или полный уход от нейтрализующих антител, содержащихся в плазме реконвалесцентов. Эти данные подчеркивают возможность повторного заражения антигенно отличающимися вариантами и могут предвещать снижение эффективности существующих вакцин, ориентированных на спайк-белок.

Первое 3D-фото нашего годоваса😍

Учёные из Университета Синьхуа в Пекине смогли отсканировать и оцифровать вирионы SARS-CoV2 после шоковой заморозки, а специалисты лаборатории Nanographics при Венском технологическом университете сделали 3D-фотографию и видео.

Британский премьер Борис Джонсон:
Нам сообщили, что помимо более быстрого распространения ... есть некоторые свидетельства того, что новый вариант ... может быть более связан с более высокой смертностью /mortality/.

Нил Фергюсон, Nervtag:
Есть реалистичная возможность того, что новый британский вариант повышает риск смерти, но пока остается значительная неопределенность.
Четыре группы - Imperial, LSHTM, PHE и Exeter - изучают взаимосвязь старых штаммов и лабораторно подтвержденного нового штамма с риском смерти, и предполагают, что новый штамм повышает риск смерти в 1,3 раза.
Иными словами, среди 60-летних 13 из 1000 могут умереть при заражении новым штаммом в сравнении с 10 из 1000 при заражении старыми штаммами.
К этим выводам пока следует отнестись с осторожностью, поскольку только для 8% смертей мы установили, каким штаммом был заражён пациент.

Вирус со временем ослабеет, говорили они. Ему невыгодно убивать хозяина, говорили они.

Не надо мне это рассказывать - так, как выяснилось, разговаривали некоторые работники Скорой помощи со своими пациентами (налогоплательщиками) до момента, пока не получили эту инструкцию

Записку в понедельник принести - так, как выясняется, разговаривают с родителями учащихся лицеев (налогоплательщиками) работники лицея

Мы считаем, что запрет повелительного наклонения - первый шаг на пути к оздоровлению всего того, что болеет.
А еще мы прочли свежие препринты об ускользании новых вариантов от поствакцинального иммунитета - новости умеренно плохие, завтра выложим нудный лонгрид.

Итак, обещанный лонгрид "Ускользает ли британский вариант B1.1.7 от вакцин и что вообще происходит?" Выложим по частям, а в конце будет ссылка на человекочитаемый текст на Медиуме.

Помните, в конце новогодних каникул везде активно сообщали, что Файзер подтвердил эффективность своей вакцины против новых штаммов — британского и южноафриканского? Знаете, почему мы не написали об этом?

Нам показалось некорректным, что исследователи протестировали ин витро эффективность сыворотки вакцинированных против одной-единственной замены N501Y из всего набора мутаций одного-единственного мутанта B1.1.7 (ΔH69/V70, ΔY144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H — вот сколько мутаций в спайк-белке у этого варианта) — при этом результат разошелся по СМИ в формулировке “эффективность против новых вариантов”, а Pfizer/BioNTech не стали эту скользкую, как новые мутанты, формулировку опровергать.

Мы решили дождаться результатов более полного эксперимента — и правильно сделали: теперь мы можем разобрать целых две публикации, ни одна из которых не соответствует оптимистичным заголовкам СМИ.

19 января вышел препринт работы от команды Pfizer/BioNTech под руководством основателя BioNTech Угура Сахина Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera

Команда использовала сыворотки 16 человек (8 в возрасте 18–55, 8 в возрасте 55–85), взятые на 43 день от начала вакцинации и на 21 день от 2 инъекции. Это участники фазы 1/2 КИ вакцины в Германии.

Чтобы выполнить сравнение, ученые сконструировали два псевдовируса (pseudovirus neutralization test pVNT): к первому прикрутили спайк-белок уханьского штамма (который, заметим, давно вытеснен штаммами с мутацией D614G), ко второму — спайк британского варианта B1.1.7.

Далее они поставили эксперимент, который называется реакция нейтрализации (neutralization test, NT): приготовили линейку последовательных разведений сыворотки, инкубировали каждое разведение сначала с псевдовирусом, затем с клетками, экспрессирующими ACE2, чтобы антитела прореагировали с вирусом и связали некую долю вирусных частиц, не позволив им соединиться с ACE2 — а затем оценили результат с помощью биолюминесцентного анализа.
⬇️

Реакция нейтрализации является наиболее чувствительной и специфичной из всех существующих серологических реакций.

В таком тесте разведениям (на рисунке - абстрактный пример последовательных десятикратных разведений) как бы устанавливается KPI — защитить не менее 50% зараженной вирусом биологической системы.

Для каждой сыворотки KPI выполняется до какого-то уровня разведения — дальше она перестает справляться с задачей.

Упрощённо, титр pVNT50 — это самое «разбавленное» из разведений, которое смогло выполнить назначенный 50%-ный KPI.

На рисунке - абстрактный пример с двукратными разведениями. Разведение 1:2 — это 1 часть сыворотки на 1 часть растворителя; разведение 1:4 — это 1 часть предыдущего разведения 1:2 на 1 часть растворителя - и т. д.

Чем меньше знаменатель pVNT50 — тем ниже нейтрализующая эффективность сыворотки. Например, на рисунке сыворотка с титром 1:64 на 1 ступень разведения слабее сыворотки с титром 1:128.

Возвращаясь к исследованию команды Pfizer/BioNTech: по результатам эксперимента учёные делают следующий вывод:

Отношение среднего геометрического титра 50% нейтрализации (GMT) сыворотками псевдовируса с шипом SARS-CoV-2 B.1.1.7 и псевдовируса с эталонным уханьским шипом составило 0,79, что указывает на отсутствие биологической значимости различия в нейтрализующей активности.

А в абстракте работы (дальше которого большинство не читает) ещё смелее пишут:

Иммунные сыворотки имели эквивалентные нейтрализующие титры для обоих вариантов.

Но сами посмотрите на график, действительно ли мы видим на нём эквивалентные титры?

Сыворотки 12 из 16 вакцинированных при встрече с британским вариантом (красный столбец) потеряли часть своей нейтрализующей эффективности. Только у 4 человек — 2 молодых (треугольники) и 2 пожилых (круги) эффективность сыворотки не продемонстрировала снижения при встрече с британским штаммом.
Помимо прочего, мы видим в этой каше снижение более чем на 1 ступень у 2 пожилых участников (с 320 до 160 и с~160 до ~80) — это 12% всей выборки и четверть пожилой группы.

На наш взгляд, этот график выглядит как тренд на снижение эффективности— предпосылки к вакцинному ускользанию определённо наблюдаются.

Собственно, эзоповым языком об этом же в финале публикации пишут и сами её авторы:

Будущие дополнительные эксперименты смогут подтвердить эффективную нейтрализацию клинических изолятов линии B.1.1.7. Продолжающаяся эволюция SARS-CoV-2 требует непрерывного мониторинга влияния изменений на сохранение защиты, создаваемой разрешенными в настоящее время вакцинами.

В отличие от вакцин против гриппа, пока не установлено, какое именно снижение нейтрализации должно указывать на необходимость замены штамма в вакцинах против COVID-19.

Учитывая полиэпитопный иммунный ответ с одновременной активацией нейтрализующих антител и Т-клеток, то есть формирование более одного потенциального медиатора защиты в результате иммунизации вакциной BNT162b2, возможно, вакцина может сохранять эффективность, даже если тесты сывороток демонстрируют значительное снижение эффективности.

20 января вышел препринт работы от команды Gupta Lab Кембриджского университета под руководством Рави Гупты Impact of SARS-CoV-2 B.1.1.7 Spike variant on neutralisation potency of sera from individuals vaccinated with Pfizer vaccine BNT162b2

В фокусе этого исследования — конкретные британские реалии: очень пожилые люди, вакцина Файзер, дискуссия о том, можно ли в условиях дефицита вакцины увеличить интервал между 1 и 2 дозой.

Напомним, что в данных КИ вакцины через 14 дней графики заболеваемости в группе вакцины и контроля начинали резко расходиться. Авторы соотнесли свою выборку участников с данными исследования в рамках фазы I КИ BNT162b1/BNT162b2 в США (Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates от 17 декабря): в нём средняя геометрическая концентрация (GMC) всех иммуноглобулинов G против RBD спайк-белка (нейтрализующих и ненейтрализующих) в группе вакцинированных через 21 день после 1 дозы 30ug BNT162b2 была выше, чем GMC панели плазмы реконвалесцентов (1,536 против 602 U/ml) — но при этом средний геометрический титр в реакции нейтрализации (GMT) был примерно в 3 раза ниже (24 против 94), чем у панели плазмы реконвалесцентов. После 2 дозы вакцины титры нейтрализации существенно выросли, в том числе в когорте пожилых участников (12 человек, GMT вырос с 12 до 109).

В исследовании лаборатории Гупты использовались сыворотки 23 человек (медианный возраст 82 года, 70% мужчины), взятые через 3 недели после введения первой дозы вакцины BNT162b2 от Pfizer/BioNTech (авторы работы анонсировали 2 часть исследования с сыворотками участников после 2 дозы вакцины).

Команда оценила уровень антител IgG к N-белку, спайк-белку и RBD спайка — уровни в целом коррелировали с результатами переболевших, но в когорте 80+произошло неприятное: уровни антител к спайку и RBD спайка рассредоточились в широком диапазоне с примерно 100-кратной разницей между пограничными значениями.

A. Serum IgG responses against N protein, Spike and the Spike Receptor Binding Domain (RBD) from 23 vaccinated participants (green), 20 recovered COVID-19 cases (red), 3 convalescent plasma units and 20 healthy controls (grey) as measured by a flow cytometry based Luminex assay. MFI — mean fluorescence intensity. B. Scatter plot of Serum IgG responses versus age of participants.

Далее учёные изучили нейтрализующую способность сывороток вакцинированных (напомним - недовакцинированных) против трех вариантов псевдовирусов:

1 — со спайк-белком дикого типа (штамм D614G)

2 — со спайк-белком с 3 мутациями, которые считаются ключевыми для варианта B.1.1.7 (делеция 69/70, N501Y, A570D)

3 — со спайк-белком с полным набором мутаций, присутствующих в варианте B.1.1.7 (N501Y, A570D, H69/V70, 144/145, P681H, T716I, S982A, D1118H)

И тут образовалось два нехороших сюжета⬇️

Нехороший сюжет 1:

У 8 из 23 участников спустя 3 недели после 1 дозы вакцины сыворотка не приобрела выраженной нейтрализующей эффективности даже против обычного дикого типа вируса. 7 из них — из когорты 80+ (50% всей группы 80+).

Иными словами, вакцина Файзер, которой сейчас прививают стариков, не показала эффективности после 1 дозы у ~половины стариков (вспоминаем Израиль).

Находку авторы прокомментировали осторожно:

Возможно, это будет - но может быть и не будет - компенсировано второй дозой. Важно наблюдать всех участников в течение следующих месяцев для измерения активности нейтрализации, а также получения данных о повторном заражении.

Нехороший сюжет 2:

A, B. Neutralisation by vaccine sera against wild type and mutant viruses: N501Y, A570D and H69/V70. C,D. B.1.1.7 contains N501Y, A570D, H69/V70, 144/145, P681H, T716I, S982A and D1118H.

В то время как сыворотки остальных участников с разной степенью успешности справлялись с нейтрализацией псевдовируса с 3 мутациями, для псевдовируса с полным набором мутаций результат оказался гораздо хуже: нейтрализация наблюдалась только у 15 участников из 23, из них у 10 снижение эффективности составило более 3 раз, у 7 — более 4 раз.

Медиана снижения эффективности нейтрализующих антител против варианта B.1.1.7 по сравнению с диким типом составила 3,85 раза (IQR 2,68–5,28).

Это может ставить под сомнение актуальность всех предшествующих исследований, где с диким типом сравнивались отдельные мутации, а не новый вариант спайк-белка полностью.